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多囊卵巢综合征中西医结合研究

作者:王若光 教授,博士生导师(医学博士,生物学博士后)

[摘要]目的:探讨中西医结合对多囊卵巢综合征研究的关键与思路。方法:分析多囊卵巢综合征中医认识的特色,证候特征以及方药作用规律,归纳多囊卵巢综合征临床病变的现代分子病理学特征。结果:多囊卵巢综合征中医证治具有一定规律性,基于现代分子生物学等技术,对其证候实质及方药作用规律研究可能获取重要突破。结论:多囊卵巢是体现中医妇科学“补肾调经”、“补肾助孕”等证治特色的重要疾病,应积极开展深入研究,从而促进中西医结合在妇产科领域的发展。

主题词:多囊卵巢综合征,证候,方药,基因,蛋白质组,病理

Abstract

The Studying of PoCOS byTraditional and Western Medicine

Wang ruoguang. You zhaoling , lichunmei , Ma hongxia, Zheng yunqing

(Department of Bioscience and Technique of Zhongnanuniversity ,Changsha 410008)

(Department of traditional Chinese and western medicine in hunancollege of TCM )

Objective:To explore the key way of PoCOS (polycystic ovary syndrome )by traditional and western medicine. Method:Analyse the traditional medicine ‘s unique understanding of PoCOS ,the characteristic symptoms of PoCOS, and the function regulations of Chinese medical formulary on PoCOS .And sum up the current molecular pathology of PoCOS. Result:Chinese traditional medicine has some regulations in curing PoCOS. And given the current molecular biology technique ,it maybe play an important part in researching the essential of the syndromes of PoCOS and the function regulation of Chinese medical formulary . Conclusion:PoCOS ,which is an important disease embodying the unique treatment of traditional Chinese gynecology ,such as “regulating menstruation by invigorating the kidney ”,”helping pregnancy by invigorating the kidney ”,must be studied deeply ,so as to improve the combination of Chinese traditional medicine and western medicine in gynecology .

Key word:PoCOS, characteristic symptoms , Chinese medical formulary , molecular pathology

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是目前临床常见难治性妇科疾病(也有学者将其归入内分泌代谢疾病)。约占育龄妇女5%~10%,闭经病例中25%是由本病引起,临床占妇科内分泌异常疾病的20~60%。特别是在青春期及育龄妇女中发病率有逐渐上升趋势。其核心病生表现为胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症,以及由此所起的糖代谢紊乱(肥胖、糖耐量异常等)、女性生殖内分泌紊乱(卵巢多囊变、不排卵,月经失调,月经稀发甚至闭经,不孕)等。PCOS患者发生非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、心肌梗塞,以及妊娠高血压综合征(PIH)、妊娠期糖尿病等风险明显增加;长期甚至并发子宫内膜癌。这些症状已超出妇科内分泌的范畴,不仅仅涉及月经、生育问题,还包括远期代谢并发症、甚至恶性肿瘤,而且从青春期前后开始,PCOS的各种症状持续至绝经后,严重影响妇女的生命质量,已成为临床和基础研究中备受关注的疾病之一。

一、全身性内分泌、代谢紊乱是PCOS的主要病理特征

PCOS垂体促性腺激素分泌异常,表现为LH相对升高,FSH相对稍低或正常,二者比例增高,继发性引起卵巢和肾上腺合成过多的雄激素[7~9,11,14]。胰岛素抵抗及伴发的高胰岛素血症是许多肥胖和非肥胖PCOS女性的一个显著表现,胰岛素抵抗可能在PCOS发病中起着早期和中心作用[15~20],这一现象在青春期患雄激素增多症的女孩中尤为突出;胰岛素通过自身受体增强卵巢和肾上腺甾体激素(特别是雄激素)合成;并可增加垂体LH的释放;增强胰岛素抑制肝脏合成SHBG(性激素结合球蛋白),使循环SHBG浓度下降,游离睾酮浓度升高,放大雄激素血症的作用,而且血清SHBG的明显下降几乎是各种原因引起胰岛素抵抗的一个显著标志;高胰岛素血症引起颗粒细胞功能异常引起优势卵泡形成障碍而无排卵。高雄激素血症在卵巢可使基质增生卵巢被膜增厚,并加速卵泡闭锁,在肝脏抑制SHBG合成,使睾酮和雄烯二酮在外周向双氢睾酮和雌酮转化增多,一方面导致女性痤疮和多毛,另一方面无周期性高雌刺激,通过反馈进一步加剧性腺轴激素分泌紊乱,LH/FSH比例失调。PCOS肥胖与胰岛素抵抗及高胰岛素血症、高雄激素血症有一定关系,但确切的互动或先后关系仍待阐明。研究证明,PCOS肥胖可经上述SHBG途径放大雄激素效应;脂肪组织加强芳香化为雌酮过程,进一步引起性腺轴激素紊乱及子宫内膜增生过长,甚至发生内膜癌变;肥胖又导致高甘油三酯血症和极低密度脂蛋白胆固醇血症,加剧脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化形成;部分病人降低体重可以改善排卵。由此可见,PCOS各种病理相互联贯,形成恶性循环,最终导致PCOS一系临床表现及并发症,也导致治疗困难和复杂化。

二、卵泡发育障碍及无排卵是PCOS患者生殖功能障碍的核心

PCOS患者卵泡发育障碍基本表现是卵泡募集数量过多,卵泡选择及优势化受阻,卵泡发育停滞,导致无排卵。可见卵巢表面平滑、白膜增厚,白膜下见许多不同程度的卵泡及闭锁卵泡,偶见白体。卵巢白膜明显胶原化,形成胶原纤维素宽带,此种胶原纤维较正常粗,呈板层状包绕卵巢,最终发生无排卵。这一病理结局与内分泌紊乱、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、高雄激素血症,以及可能受这些因素调控下的卵巢局部调节因子、卵巢颗粒细胞与卵泡膜细胞功能异常相关。

卵泡的发育、成熟及排卵是一个复杂过程。卵巢局部自分泌和旁分泌调节因子如类固醇激素及其受体合成、各类细胞因子(TNFα、IL-1、INFγ等)、生长因子及其受体(IGFs、EGF、VEGF、TGFβ等)、抑制素(INF)、激活素(ACT)及泌乳素、基质(ECM)及溶解酶(MMPs)和纤溶激活(tPA/PAI)、炎性趋化、前列腺素(PG)等与性腺轴激素及其受体一起,共同构成影响排卵的复杂网络,其中任一环节发生异常,均可能导致卵泡发育异常及排卵失败[7~18]。已知卵巢排卵有两个前提条件,一是排卵前卵丘-卵母细胞复合体脱离GC层,游离于卵泡腔;二是卵泡壁特定部位的有限局部破裂。卵泡破裂目前被认为是局部炎性反应过程,上述因子形成一个炎性网络系统,共同影响排卵前后卵泡局部的结构重建和改组,伴随蛋白水解和血管发生,为适应这一变化,卵巢周围的ECM和卵巢基质细胞须维持动态上的可变性和稳定性,多种酶类参与细胞外基质(ECM)的分解和重构。其中PA系统具有重要作用,纤溶酶原激活剂(tPA)和纤溶酶原激活抑制物(PAI)可调节ECM降解和重构,PA能使纤溶酶原转变为纤溶液酶,后者能直接分解ECM及激活MMPs等水解酶类,从而参与卵巢周期性排卵过程。但纤溶酶原激活因子(Pas)-纤溶酶家族的酶不能独自完成排卵前蛋白水解,基质金属蛋白酶(MMPs)家族能够降解几乎所有ECM,水解其中胶原、纤维连接蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白等。排卵前卵泡中含有的MMP2,9,二者是卵泡壁破裂,卵子释放的重要作用因子。

血管内皮生长因子(VEGF)在卵巢组织中广泛表达,通过对毛细血管生成、血供建立及对血管通透性影响参与卵泡的发育、优选、成熟、排卵以及黄体功能维持等重要过程[18]。排卵前VEGF转录增多,可能通过几个途径参与排卵:一与前列腺素协同作用,提高微血管通透性;二刺激内皮细胞合成纤维酶原激活物和胶原酶,导致排卵时卵泡壁的破裂。前列腺素主要发挥两个作用,首先是参与排卵过程,二是参与黄体功能衰退。PGs抑制剂(如消炎痛)不仅可阻断自然排卵过程,变可阻断LH对实验动物的排卵诱导,排卵前卵泡液中PGs浓度明显增加,可能通过提高胶原酶裂解活动而使卵泡壁变得薄弱。前列腺素合成抑制剂能够抑制LH刺激的卵巢胶原酶溶解活性的增加[]。COX1,2是前列腺素合成一系列酶促反应步骤中的限速酶,卵巢组织前列腺素合成主要在COX1催化下于颗粒细胞生成,PCOS卵巢组织中COX1基因在卵泡膜细胞中高表达,可能与其发病有关。

三、中西医结合有关PCOS的研究认识及特色

由于PCOS的复杂病理和症状,其治疗不仅是月经和不孕的问题,同时须注意预防和阻抑远期并发症。但众多的临床病例表明,PCOS的病理核心在于卵巢病变,诱发卵巢恢复排卵,不但能够使月经失调和不孕得到治疗,同时内分泌及代谢紊乱,以及由其引起的并发症等问题,均能随之而解决。因此,如何恢复排卵或成功促排卵,一直是PCOS研究的焦点之一。中医药治疗本病疗效显著,具有多靶点多环节作用的特点和优势,近年相关报告很多[1~8],我们前期研究也积累的较多经验和体会。虽然中医有关“月经失调”、“肥胖不孕”等的论述和认识很早,但较完整认识本病的论述不多,多散在于月经病、不孕、癥瘕等病证之中。目前有关PCOS中医辨证规范和疗效评价的研究尚处于开始阶段,分析近年来中医治疗本病文献,证型主要包括:肾虚、痰湿、血瘀;或肾虚痰湿,或肾虚血瘀,或脾虚痰湿、肝郁气滞等,尚无公认确定的证型分类。但共同认为滋肾养精是促进卵泡发育及排卵的有效方法,并应须辅以祛痰,或化瘀等方能提高促排卵治疗的效果。目前有关中医对多囊卵巢、无排卵性不孕等疾病的研究尚不深入,相关治疗机制、证候、证型分布规律及辨证规律等均未深入。

肾藏精,主生殖,肾精充盛是维持生殖功能正常的基础。肾虚痰湿、肾虚血瘀证,以及脾虚则水湿不运,形成脾虚痰湿证;肝郁气滞,气滞血瘀等也是PCOS常见证型。中药补肾化瘀方药如当归、川芎、菟丝子、仙灵脾、红花、路路通、牛膝,益母草、泽兰等,这些药物对基质降解具有重要作用,对PCOS时卵泡被膜纤维化增生可能起对抗作用。并且药物成分多含有黄酮类成分,已知部分黄酮类成分具有植物性雌激素样活性,益母草临床观察中也发现具有促卵泡发育、排卵作用,植物性雌激素通过多环节调节机体内分泌的作用,甚至拮抗体内高性激素状态(从而对纠正全身性内分泌紊乱有宜),这些药物历久应用,促进卵泡发育、促排卵作用肯定。中药复方具有多层次、多环节、多靶点作用的特点,补肾化瘀方通过内分泌、卵巢局部生长因子、全身性抑制炎性因子等角度?切入卵泡发育、促卵泡优势化,卵泡成熟、基质降解,诱发局部类炎症反应,从而使排卵成功?这些问题的探明可能为中药治疗PCOS促排卵机制提供科学可信的实验依据。

体会:

我们在基础研究、临床研究以及临床工作中,对于PCOS等病证积累了较多诊治经验,有一些病例病情较浅,通过中西医结合的方法,促排卵或调节内分泌治疗,疗效显著,相对较为简单。部分病例顽固,经久不愈,对促排卵治疗反应不好,这种病例,则需要较长时间的中药调理,然后再配合促排卵治疗,或较长时期的卵巢静息,中医药治疗很重要,因为基于辨证施治的中药是以或补肾养精、或健脾和胃益气养血、或舒肝解郁调理气机、或燥湿利水,配以活血化瘀,或除痰通络,或阴阳双补等方药,缓和的恢复内分泌功能,对于PCOS的最终治愈,起到很重要作用。

西医的促排卵治疗在临床上我们也常运用,但有时发现卵泡发育不好,不能优势化,更多的发育过程中萎缩,或未破裂黄素化综合征(LUFS),有些出现卵巢过度刺激征。因此,感觉过于单一,稳定性较差。因此,我们认为,必须配合中药调经以治本,往往能获得较好的效果。

中西医结合的方法,在PCOS治疗中具有独特意义,不容忽视,不可替代。

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