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试析血瘀形成及现代研究对血瘀认识的深化

本文首发于2008年07月23日好大夫网站-王若光教授文章

作者:王若光,教授,博士生导师(医学博士,生物学博士后)

作者注解:这是很多年前写的一篇文章,很多方面现在均已进步很多,因此,文中部分观点仅代表写作此文时。

【摘要】目的:探讨血瘀或血瘀证的表现及内涵,分析形成血瘀的古今机制,以及现代研究结论与血瘀之间的内在关系。方法:分析中医理论对血瘀论述和认识,以及分析现代研究中血管活性物质、血管内皮细胞损伤、血小板等因素与血瘀形成的内在关系,以期深化对血瘀的认识。结果:经脉和血液之间存在动态平衡,认为所谓血瘀,强调的应是经脉(血管)与血液(或血流)之间关系的失调。经脉与血液任一因素出现异常,均可能导致血瘀。结论:血流动力学特别是血管舒缩状态导致的外周阻力变化与血液粘度及血液有关构成因素变化与血瘀的形成密切相关。从分子水平或基因水平研究血瘀的内在实质,必将对正确理解和把握血瘀具有重要意义。现代研究结果有助于对血瘀认识的深化,中医理论应不断吸收新的东西,为中医所用,从而促进中医不断进步,以跟上时代的步伐。

主题词:血瘀;动态平衡;血瘀/现代研究;血瘀/认识深化

随着中医学研究的不断深入,以及现代医学对血管活性因子、血管内皮细胞损伤及与其有关的高血压病、冠心病、心肌梗死、脑血管疾病、妊娠高血压综合征、动脉粥样硬化等疾病的研究不断取得新的进展,使我们对血瘀及活血化瘀的认识水平也由宏观逐渐深入微观,由模糊逐渐趋向具体,提高到了一个新的层次。笔者从传统中医对血瘀的认识和论述结合现代有关研究的进展,分析了血瘀的中医学内涵及形成血瘀的内在相关因素,以期更进一步深化对血瘀的认识。不妥之处,请同道斧正。

1、何为血瘀?

⑴传统中医对血瘀(的描述)及病因病机的认识

“瘀”是由“淤”字转化而来,含有淤水积滞之意。东汉·许慎《说文解字》谓:“瘀,积血也。”颜师古注曰:“瘀,积血之病也。”《段氏说文解字》注:“血积于中之病也。”血瘀是临床一种常见的证型,也是临床极常见的一种病理状态,可见于内、外、妇、儿等临床各科病症之中,又与其它各种临床证型有着密切关系。在理论上对血瘀认识较早而且论述深刻的当首推《内经》,对血瘀之证有“恶血”、“不血”、“血有余”、“留血”、“血实”、“瘕聚”、“石瘕”等记载和论述。《素问·骨空论》云:“任脉为病,男子内结七疝,女子带下瘕聚”。这是关于“瘕聚”最早的记载,已认识到“瘕聚”的发生与任脉有密切的关系。《灵枢·水胀》篇有“石瘕生于胞中,寒气客于子门,子门闭塞,气不得通,恶血当写不写,不以留止,日以益大,状如怀子”。明确指出了”血瘀”既是致病的原因,又是病理产物。《素问·调经论》篇有:”血有余则怒……。”“孙络外溢,则经有留血。”孙络在经络学说中是指十五络别络的分支细小者,相当于现代医学的微循环系统。由于某种病邪所致,血液瘀滞于孙络,或渗出脉外而瘀阻,致使局部血液循环发生障碍,从而使“孙络”的下一级“浮络”回流受阻,故谓“经有留血”,实际是“络有留血”,这一认识可谓是微循环血瘀理论的雏形。“瘀血”二字,首见于《金匮要略》的“惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治”篇中:“病人胸满,唇痿舌青口燥,但欲漱水不欲咽,无寒热,脉微大来迟,腹不满,其人言我满,为有瘀血。”“病者如热状,烦满,口干燥而渴,其脉反无热,此为阴伏,是瘀血也,当下之。”论述。以及“妇人杂病门”和“杂疗方门”中:“曾经半产,瘀血在少腹不去。”等有关条文之下,当时是作为独立的病名或症候群记载的。《千金要方》的“损伤门”,明确记载“三味桃仁汤”主治“腕折瘀血”。《内经》和《伤寒杂病论》以及后世医家的著作中,有关瘀血的记载和论述,对血瘀的认识已经非常明确,只不过名称不同而已。如《伤寒论》称为“血”、“蓄血”“干血”;《淮南子》称“积血”;《寿世保元》称“宿血”;其它还有“旧瘀血”、“死血”、“毒血”、“恶血”、“瘀”、“败血”等。实际上,中医学对“瘀”的认识相当早,1972年甘肃武威县出土的《武威汉代医简》,以及马王堆三号汉墓出土的《五十二病方》,成书约在一世纪中叶,早于《内经》200多年,其中都有一些治“瘀”的记载。《武威汉代医简》中一首“瘀方”药物组成为:“干当归二分,芎蓉二分,牡丹(皮)二分,漏芦二分,桂(枝)二分,蜀椒一分,虻虫一分。泡制后用醇酒饮服,一次剂量一方匕,日服3次。”“瘀方”的开头提到“瘀”,末尾还提到“久瘀”之“瘀”,可见古人早已知晓“瘀”则为病,久病必瘀,以及“久瘀”难医之理。简文中还提到“徵”(通症)、“积”之病(二者为血瘀之病理产物)。《伤寒杂病论》对“血瘀”的论述(脉证、病因、治法、方药)等已颇成熟,如:“桂枝茯苓丸”、“当归芍药散”、“下瘀血汤”、“大黄蔗虫丸”等著名方剂至今仍为临床广泛应用。其对血瘀的症状和致病特点也有详尽的论述。其基本内容大致如下:①疼痛:瘀血疼痛固定不移,多为刺痛,昼轻夜重,病程较长。如“产后七八日,少腹坚痛,此恶血不尽”、“产后七八日,少腹坚痛,此恶血不尽”、“产妇腹痛,腹中有干血”。②肿块:瘀血凝聚,日久而成,固定不移,在体表呈青紫色,在体内为徵瘕积聚。如“母疟”、“徵痼害”等。③面目黧黑:面色如土,尤以眼眶周围暗黑较常见。临床见于内有干血虚劳之证。系血瘀不能上荣于面所致。④肌肤甲错:见于干血劳或血痹证,系瘀血内停,肌肤爪甲失荣,表现皮肤粗糙干枯,麻痹不仁。⑤唇舌青紫口舌干燥:乃心血瘀阻,唇舌失荣,津液被阻所致。⑥腹胀满:“伤寒有热少腹满,为有血也。”“妇人少腹满如敦状,此为水血俱结在血室也。”均为血瘀之故也。⑦黄疸:“脾色必黄,瘀热以行”。后世医家认为“瘀”乃黄疸发于血分,与现代医学阻塞性黄疸病是一致的。⑧小便自利、大便黑:“小便自利,其人如狂者,血证谛也。”“大便必黑时溏。”⑨寒热征象:“发热七、八日至六、七日大便者,有瘀血也。”“暮则发热,少腹里急,腹满……曾经半产,瘀血在少腹,手掌烦热,唇口干燥不去。”⑩脉象:血瘀之证脉象多为细涩。“微大来迟”即指细涩脉而言,乃瘀血阻脉,血行不畅之故[1]。血瘀的病因及病机,著名医家关幼波指出:从中医的病因病机分析,血瘀的形成可以分为三个方面原因:①血流急速,壅遏凝聚以致血瘀。实热火毒灼气燔血,则气狂奔而务腾湃,疾促壅遏不能畅行,热与血结,阻于脉道则形成血瘀;五志有余化火,耗气伤血,气失濡润,气机郁阻,或因怒则气上,气行逆乱则血流急促而奔腾无羁,壅遏阻络以致血瘀。②血行迂缓,淤积凝结以致血瘀。气为血之帅,气足才能推动血行,气虚不能摄血行血以致血行流速迂缓,涩滞沉积凝结而成血瘀;或脾虚不足,清气壅遏而不升,浊气横逆而不降,脾虚不能统帅血行,血行迂缓,逐渐沉积淤滞,阻塞脉道而血瘀;或阴虚血燥、津亏液耗、血虚血郁,脉道不充,血质粘浊,营阴失润以致血行滞缓形成血瘀;或寒凝血滞,血凝泣不通,流行迂缓,血泣凝结而成血瘀。③脉络损伤以致血溢瘀结[2]。日本现代汉方医学对血瘀研究,有不少进展。其对血瘀的症状、体征和诊断标准内容大体如下[3]:临床症状:①皮肤:肌肤甲错、粗糙、色素异常(如眼圈色素沉着、颜面黑色、粘膜有紫斑点,青筋暴露,肤色晦暗无泽等)。②舌:舌边或齿龈暗紫色,有瘀斑或瘀点,舌背面小静脉怒张等;口干舌燥、欲漱而不欲咽,手足心烦热。③脉:多为沉涩、沉结、沉微或细而涩、迟等,大多左部脉比右部脉细。④固定性疼痛(心、肺、肝、脾、脑、腰、臀、背、四肢),下腹部疼痛拒按,脐旁压痛、抵抗(右、左、正中),回肓部压痛、抵抗,季肋部压痛抵抗等。⑤病理性肿块:包括内脏肿大、新生物、炎性或非炎性包块、组织增生变性;⑥血管异常:下肢、腹壁静脉扩张;毛细血管扩张(细络、手掌红斑、皮下瘀血、甲床紫色等);口唇、肢端暗红或紫色变绀;血管阻塞。⑦出血倾向、易引起炎症、出血后引起瘀血(包括外伤后瘀血)。⑧月经不调,经行不畅,不孕(女);排尿异常(男)。⑨肢体麻木或偏瘫。⑩精神狂躁可健忘,植物神经失调;精神异常(包括郁病、癫痫)。实验室检查:(a)微循环障碍;(b)血液流变性异常;(c)血小板凝集性增高;(d)血液粘度:β-TG(β-血小板球蛋白)值;(e)脑及心血管造影或CT、心肌闪烁扫描示有血管栓塞;(f)骨盆腰椎的X线异常所见。并认为,诊断血瘀,腹证非常重要。《伤寒论》和《金匮要略》中的桃核承气汤、抵当汤、抵当丸、大黄庶虫丸、桂枝茯苓丸、芎归胶艾肠、当归芍药散、下瘀血汤、温经汤、土瓜根散等十个活血化瘀方剂的条文中,均有下腹部异常的记载,因此认为血瘀的腹证非常重要。这些研究结果,使血瘀的症状、体征及临床诊断血瘀有了一个清晰的轮廓,颇值得借鉴。但这此认识尚不完善,仍显粗浅,对血瘀的研究应随着针对血瘀和与血瘀有关研究的不断深化,更进一步深入认识血瘀的实质。

⑵中医对血瘀的认识具有宏观性、模糊性和多样性特点,强调血瘀是一种状态、过程,是血液与经脉之间动态平衡破坏的结果,可存在于某脏、某腑或全身经脉,临床表现有多样性

根据中医对血瘀的论述,可分为有形之瘀和无形之瘀。血液“循经而行,环流不息,周而复始”、“如水之源、行有经纪”。血瘀则是由于血行失度,或血脉不通,血凝不流,失去了“行有经纪”之常度的病理表现。《内经》指出:“血凝泣,凝则脉不通。”血瘀突出的是一种动态平衡的观念,就象其它许多中医学的概念一样,包含着动态平衡的哲学思想,如:阴阳理论、升降理论、五行理论等都是一种动态的平衡系统。血瘀是血液与经脉(血脉)之间平衡被打破,而产生的病理改变,这种病理改变即是一个概念,同时更是描述的一种状态、过程。具有多样性、宏观性、模糊性。因为,血瘀形成的因素很多,如气、血、虚、寒、热(火)、痰、湿以及精神情志,饮食习惯及环境居住等都可以导致血瘀。尤以气血关系的失调最为重要。如“血化于液,液化于气”、“载气者血也,运血者气也”、“气为血帅,气行则血行”、“气有一息之不运,则血有一息之不行”、“气塞不通,血壅不行”。等等论述均指出了气与血息息相关,相互促进,相互依存,而气又为功能活动与物质基础的源泉与动力。人体虚衰时易发生血瘀,主要为气、血、阴、阳虚所致。如《景岳全书》中云:“凡人之气血犹如源泉也,盛则流畅,少则壅滞,故气血滞,虚则无有不滞者。”说明气血虚易致血瘀。又如阳虚则寒,寒则血凝,凝者则不通,血瘀不通则痛;阴虚则热,热则血稠,稠则不行,阴液不足可导致脉络涸涩,血行涩滞,则易于产生血瘀[4]。说明阴阳虚也易致瘀。同时,不同脏腑、组织、器官各有其不同的血瘀的特点。如血行滞缓、血流奔涌急速、血流粘滞艰涩等都分别有其不同的病因,从而可表现为不同症状,具有不同的“血瘀”特征。血瘀是血液或血流与血管(经脉壁)之间的关系异常的表现。即经脉舒缩状态及血液粘稠度是构成血瘀的两个主要因素。所谓血瘀的多样性是其可以存在于热证、寒证、虚证、实证之中,热证血瘀中表现的血流奔涌,血流的阻力则更大,而呈血流不畅的状态;虚证则表现为血液不能充盈脉道,或推动无力,则血流粘滞艰涩;寒性收引,经脉挛急,则血流迟滞。血瘀可以存在于外周局部、或某一脏腑、组织、器官,或全身,多蕴含于气血津液及脏腑的寒、热、虚、实之中,而使其有不同的特征。中医对血瘀的认识是以气血理论为基础的具象思维,以症、征、证为中心,“司外揣内”,“视其外应以知其内藏”,以外在征象和各种症状之的联系从整体上确定血瘀的存在。

2、现代研究有助于深化对血瘀的认识

总结有关血瘀的现代研究结果,一般认为血瘀内涵应包含以下几个方面:①血液循环障碍,血流动力学异常,特别是微循环障碍;②凝血系统及血小板功能和活性因子的异常;③毛细血管通透性异常;④巨噬细胞的功能异常;⑤结缔组织代谢的异常;⑥免疫系统的异常;⑦内分泌功能的异常等。从病理学角度来,血瘀的病变主要包括:①以身体局部或全身的病变血液循环异常(血液停滞、循环障碍、阻力增大)为主。②血管变性及渗出性病变、血栓形成、出血等。③各种程度的炎症病变。④增生性病变(纤维化、瘢痕化、或肿瘤及肿瘤样变等)。⑤出现细胞变性及机能失调(肝、肾等脏器的实质细胞和内分泌脏器、生殖器等)的病理改变。现在对血瘀的认识已经超出了血瘀表现为血液循环障碍,血流动力学异常,特别是微循环障碍,以及血液变学异常的范围,进一步的研究已经明确,机体氧化/抗氧化平衡失调、细胞毒性因子(即能改变血管内皮细胞功能的因子,如:氧自由基与脂质过氧化、极低密度脂蛋白、纤维连结蛋白降解产物、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子、抗血管内皮细胞抗体、活化补体等被认为是内皮细胞毒性因子)及免疫功能的异常等导致的血管内皮细胞损伤,以及血管内皮细胞损伤导致的血管舒缩因子(如前列腺素系统、内皮素及一氧化氮等)比例失调和凝血机制的失调等是造成微循环障碍内在原因。并且,不少的研究已经深入到基因或分子水平,对更深入地认识血瘀及探讨活血化瘀的机制具有重要作用。

⑴血瘀与红细胞变形能力的关系

红细胞的变形能力与血瘀的关系如下:红细胞变形性是指在一定外力作用下红细胞改变其形状的能力。红细胞变形性不仅可以减少红细胞流动时与血管壁之间以及红细胞个体之间的摩擦力,而且对红细胞通过比自身直径(7~8μm)小得多的毛细血管(直径3~5μm)都是极为重要的。体内SOD(超氧化物歧化酶)、GSH-PX(谷胱甘肽过氧化物酶)活力下降,氧自由基的清除减少,过量的氧自由基可抑制PGI2合成,促进TXA2转换为TXB2,PGI2/TXB2平衡失调,TXB2刺激血管收缩及血小板聚集,使血流阻力增高,TXA2代谢紊乱与血瘀形成有密切关系,TXA2生物合成中稳定副产物是MDA(丙二醛),和血浆中升高的过氧化脂质(LOP)可直接影响红细胞膜的结构与功能。脂质过氧化产物MDA可使红细胞膜还原型巯基减少,血红蛋白氧化变性,变性的血红蛋白结合到膜上,增加膜的厚度,红细胞膜收缩蛋白与血红蛋白交联,红细胞囊泡化后,膜脂质和膜蛋白随囊泡丢失,使红细胞表面积/体积下降,导致红细胞变形能力下降。因此,机体内氧化与抗氧化平衡的失调,不但导致血管内皮的损伤,同时导致PGI2/TXB2平衡失调,红细胞变形能力下降,与血瘀的形成有着密切的关系。

⑵血瘀与血管内皮损伤关系

血管内皮是介于循环血液与血管平滑肌之间的生理屏障,是许多心血管激素酶激活及酶失活的部位。内皮细胞功能失调不但导致动脉粥样硬化(AS)的早期形成,对AS的进展及并发症(如血管痉挛、血栓形成)亦有重要作用。对内皮功能失调的研究已引起众多学者的兴趣和重视,临床对血管内皮功能的检测已成为研究的一个热点。血管内皮细胞的主要功能包括[9]:①通过释放血管活性物质如NO、PGI2、ET等调节血管的舒张和收缩;②提供一个抗血栓形成及抗白细胞粘附表面;③合成和分泌一些生长调节分子及细胞因子,调节正常的生理活动;④调节血管的通透性。血管内细胞通过控制血液中可溶性物质,各种血浆大分子及血细胞成分进入周围组织,起着选择通透屏障作用,同时还维持血管基底膜静息时胶原及糖蛋白的稳定;⑤在转运脂蛋白进入动脉壁时有修饰(氧化)脂蛋白的能力。内皮细胞受损时引起内皮功能失调。即内皮收缩因子与舒张因子之间、抗血凝和促血凝之间以及生长促进和生长抑制因子之间平衡失调。血管内皮损伤的结果是[11]:①造成血管内皮细胞联接破坏,致使血管内的蛋白和液体外渗;②激活凝血系统,造成DIC,并释放血管舒张活性因子;③增加血管收缩因子如内皮素(ET-1)的生成与释放,并减少血管舒张因子(如一氧化氮、前列环素等)的生成与释放,其结果是血管收缩与舒张能力的平衡失调,而收缩血管的因素占优势,致使小动脉平滑肌的兴奋性和对血管收缩物质(如血管紧张素Ⅱ)的敏感度增加,造成全身的小动脉痉挛。造成血管内皮损伤的原因还不清楚,可能的原因有:①某些细胞毒性因子(如肿瘤坏死因子等细胞因子可促进白细胞,单核细胞及淋巴细胞等与血管内皮细胞粘附,增强血管内皮细胞与血小板粘附等等);②脂质过氧化;但有报告认为,脂质过氧化作用可因组织的缺氧而增加,脂质过氧化作用增强可能是结果而不是原因。③免疫因素;研究证明,免疫复合物可以激活补体系统并攻击血管内皮细胞。血管内皮损伤造成血管痉挛,凝血机制异常,血液循环障碍。这些改变与中医对血瘀描述和病因病机分析相一致。血管内皮细胞损伤有关的疾病如:动脉硬化、高血压、妊高征、冠心病、心肌梗死、肝病、脑血管疾病等。运用活血化瘀治疗往往能取得较好的疗效,因而活血化瘀成为中西医治疗这些疾病的最常用方法。

⑶血瘀与血管活性物质的关系

血管的收缩和舒张主要是通过内皮细胞释放血管活性物质实现的。近年来由于体内最强的血管收缩因子内皮素的发现,和最强的血管舒张因子一氧化氮(NO)的确定,引起人们对这些因子的意义及其间关系的广泛关注。研究表明ET-1可作为内皮细胞损伤的标志。从临床的观察中,多数报告表明,在高血压、妊高征、冠心病的发病与ET-1水平增高有关,认为ET-1是造成血管痉挛的原因。缺氧是ET-1生成与释放的强有力刺激因子。但有人认为ET-1增加可能是缺血的结果,而不是造成血管痉挛的始发因素[11]。内皮素转换酶(ECE)是ET生物合成过程中的关键酶,ET前体只有在ECE的作用下进一步水解形成由21个氨基酸组成的成熟ET才能充分发挥其生物学效应。NO来源于细胞的精氨酸代谢,它从内皮细胞释放出后弥散到相应部位的平滑肌细胞,激活鸟苷酸环化酶,增加细胞内cGMP的浓度,从而引起平滑肌舒张。内皮细胞损伤,对药物及生理刺激反应性降低,致使NO合成释放减少,血管舒张减弱。实验表明[12],实验犬结扎冠状动脉分支后,随着心肌缺血时间延长,其血中ET水平明显升高,而NO含量逐渐下降,在缺血心肌组织中ECE mRNA呈高表达,NOS mRNA呈低表达,二者分别有平行关系。在体内,L-精氨酸在一氧化氮合成酶(NOS)的作用下,代谢成瓜氨酸时产生NO。NOS是NO生成的唯一限速酶,其活性与体内的雌激素水平有关。血浆中的NO水平降低,而且与血管痉挛性疾病的血压呈负相关。大量的动物实验表明,连续给予NO合成抑制剂可产生妊高征动物模型,出现高血压、蛋白尿、血小板减少及胎儿宫内发育迟缓症状[11]。而原发性高血压NO水平显著降低。NO及ET水平变化及二者比例的失调与血管舒缩状态有关,从而与血瘀的形成也有着密切关系。

5-羟色胺(5-HT)具有很强的缩血管作用。外周血内5-HT主要来源于具有神经内分泌功能的肠嗜铬细胞。人类早期胎盘绒毛滋养细胞也能产生5-HT[19]。5-HT进入血循环后大部分以结合型被血小板主动摄取并储存于致密体内,无生理活性;小部分以游离形式存在于血浆中,具有生理活性。5-HT与存在于中枢神经系统的5-HT1受体结合,兴奋迷走神经,可使血管阻力减少,血压下降,心率减慢。与分布在外周血管平滑肌上的5-HT2受体结合后,使血管收缩,血压上升,还能增强缩血管物质的缩血管作用。在正常情况下,5-HT1受体所介导的舒血管反应和5-HT2受体所介导的缩血管反应处于平衡状态。一些病理因素如:血管内皮细胞损伤,缺血缺氧等刺激则导致血小板或胎盘释放5-HT过多,从而引起血管痉挛[13]。

血管内皮生长因子(VEGF)也称血管通透因子(VPF)或促血管素[8]。在体内正常组织有广泛的分布。早期胚胎发育过程中,VEGF就有表达,可能与胚胎体内血管形成有关。在成人体内,子宫内膜、黄体和胎盘都有VEGF的高度表达,据推测,VEGF的存在可能与维持这些部位血管的正常功能状态有关。并通过旁分泌机制,特异地、强烈地刺激体内新生血管的生成、增加血管通透性,并对维持血管的正常状态和完整性具有重要意义。缺血和缺氧对VEGF的表达有重要的调节作用。雌激素、孕激素对VEGF的表达都有诱导作用。VEGF对内皮细胞独特的选择性,以及其缺氧诱导的特性,使它倍受许多研究工作者的重视。其可能是血管床发育受阻的重要原因,因此,其与中医血瘀的形成有着一定关系,在妊高征、肿瘤、心肌梗死等疾病研究中,均已发现有VEGF的表达改变,从而证明VEGF与这些疾病发病的关系。

降钙素基因相关肽(CGRP)是1981年发现的来自降钙素基因的神经肽,随后人们对CGRP的产生、分布、生理和病理作用进行了广泛的研究,人们发现CGRP是从降钙素基因衍生而来的另一段由37个氨基酸构成的神经肽,它是目前所知的最具潜能的内源怀血管扩张物质。CGRP及其受体广泛分布于循环系统及人体其它组织中。分布于心血管系统的CGRP,对血管具有强大的舒张作用。在原发性高血压和不同原因引起的高血压患者血浆中,CGRP的浓度表现为升高或降低,提示CGRP的浓度变化可能与高血压病理过程有关[10]。

另外,如血浆心钠素、内源性洋地黄类物质、孕妇血浆催产素的含量、单胺类血管活性因子等水平变化,均参与调节血管的舒缩状态,从而“血瘀”所表现的血流不畅、阻力增大有密切的关系,

⑷与血瘀有关的其它指标

血小板与平滑肌具有相同膜受体,在胞外信息的作用下其细胞内变化与平滑肌极其类似,因此诸如血小板计数、血小板平均体积、血小板压积及血小板平均分布密度等、血小板内抗氧化酶活性血小板活化因子及血小板活化的相关因素如血小板颗粒膜蛋白-140(GMP-140)自身抗体及钙调素抗体(A-CaM)、与血小板自身免疫反应有关的血小板相关IgG(PAIgG)的水平、血小板蛋白激酶C等与血管的舒缩状态有密切关系,血浆D-二聚体、因子Ⅶ、纤溶酶原激物(t-PA)和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)之间平衡等也与血瘀的形成有关。

血小板活化因子(PAF)是巨噬细胞,肥大细胞、粒细胞、内皮细胞和血小板产生的一种作用极强的血小板聚集和白细胞趋化因子,具有广泛的生物活性,PAF可引起血小板聚集及释放血栓素A2(TXA2)和PAF等。PAF可引起血小板的聚集及释放血栓素A2(TXA2)和PAF等,后者又进一步促使血小板的聚集,抑制前列环素(PGI2)的合成。TXA2是引起血小板聚集和平滑肌收缩的重要因素之一,而PGI2则是内皮细胞合成的血小板聚集抑制剂和平滑肌松弛剂。正常情况下,TXA2/PGI2比值保持平衡。PGI2合成减少,TXA2/PGI2比值升高,PAF的上升导致TXA2和PGI2平衡失调。TXA2是引起血小板聚集和平滑肌收缩的重要因素之一,TXA2/PGI2比值升高是造成血液呈现高凝状态、血管收缩、外周阻力增加及微血栓形成等一系列病理变化的内在机制之一。

血小板蛋白激酶C(PKC)是依赖Ca++/磷脂的丝氨酸/苏氨酸的蛋白激酶至今人们对PKC进行了大量实验研究,发现它普遍存在于真核细胞中尤其是哺乳类动物细胞中,参与多种生命活动,如激素分泌、神经递质释放、心肌收缩等,尤其是介导平滑肌的舒缩调节。PKC通常以无活性形式存在于胞浆中,被激活后就从胞浆内转位到膜相关位点或细胞骨架结构,而许多胞外信息──多肽类激素、磷脂等均可激活。正常妊娠末期,妇女血小板质膜与胞浆PKC比活均显著低于健康育龄妇女,这种PKC活性下降可能是妊娠末期的一种保护性反应。早已知道,妊娠妇女外周血管、子宫及肾脏血管均扩张,尤以妊娠末期显著,这种妊娠末期血管阻力下降也许就是由于PKC活性下降所介导。这与动物实验结果是一致的。PKC活性下降可能与胎儿、胎盘有关,也许是为适应自体血液循环变化的需要,以使胎儿获取足够的血液供应。因此母体胎盘与胎儿均合成某种内源性PKC抑制剂来抑制PKC活性从而介导血管舒张。PKC比活升高与妊高征病理变化有关,

血浆D-二聚体(D-Dimer)为交联纤维蛋白特异性降解产物,其水平的高低反映继发性纤溶活性强度,可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一。血浆D-Dimer的检测对高凝状态和血栓性疾病的早期诊断、及防治有重要意义。

3、运用动态、平衡、客观、科学观点正确理解中医血瘀的内涵

血瘀的传统辨证是宏观的、模糊的,由于它运用的是直觉思维,具有鲜明的形象性与模糊性。这种形象的模糊思维,使血瘀具有(时代概念作前提的)明确的内涵与外延。这是与中医学的形成和发展及文化背景分不开,是受时代限制的有限认识能力下的产物。有人指出:对血瘀的研究,若从微观角度只用单一的理化指标去对应血瘀,企图精确地反映血瘀的本质,结果会适得其反,使血瘀的内涵变得模糊不清,外延游移不定。这样发展下去,形成几乎无处不血瘀、无药不活血化瘀的状态,使具有中医特色的血瘀远离了中医轨道[6];并且,还认为:对血瘀的理解同文学艺术中的模糊思维一样,如果用精确的数字去表达去代替细致的描写,反而会失去艺术的真实性,其原因与模糊观念的本质有关,认为首先在空间结构上模糊观念是“许多规定的综合,是多样性的统一。”在时间序列方面,模糊观念是“人们对事物发展过程中不同阶段,不同程度上的近似值的认识。”所以模糊观念都是从整体的、宏观的方面去把握事物,而不是从局部的细节上去把握;因而血瘀反映的内容是多方位、多层次、多信息的综合,如果用单一的理化指标去诊断血瘀,这只能反映模糊概念中的一部分,即空间上的某一点,时间上的某一瞬。这样诊断出来的“血瘀”亦就远离了中医血瘀本义[6]。中医运用的是形象思维,它是以感性与理性、现象与本质结合起来一同去反映疾病规律的,而不能甩掉现象用纯理性的东西去表达。也就是个性与共性、特殊性与普遍性、偶然性与必然性的结合来反映事物的本质。认为血瘀亦不例外,如果认为单一的理化指标就是血瘀的本质,就等于找到了普遍性却甩掉了特殊性,从而使血瘀证根本性质解体,失去了中医特色[6]。笔者对上述这一系列论点有不同的看法,中医对血瘀的认识有其宏观性、模糊性和多样性特点,但这与中医的文化背景和思维模式分不开,是整体辩证观的体现,历代医家在论述中医理论时,也都力争运用当时所处时代最先进的理论观点,把这些理论观点引入到中医学的思维当中,为中医学理论所用,这样才带来了中医学的不断发展。血瘀也是这样,所谓血瘀的模糊性、宏观性与中医的“辨证”思想实为一体,强调以症状为中心,“司外以揣内”,从大的症状、体征方面把握血瘀,这是中医认识各种证候的共同辨证模式。我们不要试图寻找模糊的、宏观的、多样性的依据,证实中医学的科学性,实际上这也是一种误区,中医学需要不断深化、不断进步,不能认为只要符合了古人认识事物的方法,就是中医的东西,否则就违背了中医学的原则,这实际上是反科学的。任何科学都是要不断地被修正、补充、完善的,没有永远不变的、不进步科学,科学的生命在于它的开放性,而决不是其封闭、固定的认识。继承和创新是一种辩证关系,任何科学都要不断地吸收新的东西,为其所用,才能有生命力,才能够进步。从外在的症状和体征等宏观方面把握确定疾病,容易导致一些疾病的鉴别困难,这可能也就是“同病异证”、“同证异病”形成的原因。任何外在的变化必有其内在微观的各种客观的变化,微观之中又有更进一步的微观。现代的不少研究诸如:红细胞变形能力下降,红细胞压积上升,血粘增大,血小板聚集,6-KP/TXB2失调,血管活性物质(5-羟色胺、内皮素、一氧化氮)等水平上升或平衡失调,机体氧化/抗氧化平衡失调,血管内皮细胞损伤等研究,与中医血瘀证有着深层的内在联系,大大提高和丰富了中医血瘀的研究深度和内容,深化了中医血瘀证的概念内涵。但这决不是用单一的理化指标去认识或诊断血瘀,如果任一指标即使只能反映血瘀模糊概念中的一部分,即空间上的某一点,时间上的某一瞬,那实际上也是一种进步。更何况在血瘀或其相关的研究中,并没有人企图用单一的理化指标去理解或诊断血瘀,对血瘀的研究也基本上是这样一个过程:即在用中医理论的方法确定血瘀之后,通过检测发现某一指标的变化,从而认为这一指标与血瘀有关,而不是相反。当然不能苛求几次或几项研究就探明血瘀的全部内涵。仍需要不断的积累和完善,不断深化现有的认识。有关现代血瘀的研究,尤其不能用狭隘的观点看待,如最初认为血瘀与微循环障碍有关,然后研究表明,微循环障碍形成与血液流变性(如血粘增加、红细胞压积上升、红细胞变形能力下降、血小板聚集等)以及血管痉挛有关,进一步的深化研究结果又表明,这些改变与机体(或局部或脏器)缺血缺氧、氧化/抗氧化平衡失调(导致红细胞膜变性而变形能力下降),以及血管活性物质的平衡失调(6-KP/TXB2、内皮素/一氧化氮)缩血管物质水平升高(血管紧张素、5-羟色胺、内皮素等)有关,而这些变化,又与缺血缺氧、氧化/抗氧化平衡失调、血管内皮细胞毒性因子作用等导致的血管内皮细胞损伤以及血小板释放血管活性因子增加有关。这些研究结论,不但说明了各指标间的内在联系,证明了中医“有诸内必形诸外”观点的正确性,同进对我们深化认识血瘀不无裨益。

4、活血化瘀方药临床运用的不同特点

临床血瘀形成的原因很多,各脏腑组织器官血瘀也各不相同,因此对血瘀的治疗选用的活血化瘀方药也不相同,根据活血化瘀方药的临床作用不同,可将活血化瘀方药分为:①活血扶正类:如当归、丹参、三七、四物汤、补阳还五汤等,用于脑血管疾病,心肌梗塞、动脉硬化、月经病等;②活血行瘀类:桃仁、红花、益母草及生化汤、失笑散等,用于治疗月经不调,产后血瘀、风湿痹证等;③活血行气类:止痛作用较好,有郁金、玄胡索、川芎、乳没等,方剂如血府逐瘀汤、少腹逐瘀汤等。多用于冠心病、心梗、心绞痛、颅脑损伤等疾病;④活血通络类;以虫类药居多,如地龙、全虫、蜈蚣等,方剂有复元活血汤、大小活络丹等,用于治疗各种痹证、脉管炎等;⑤活血解毒类:丹皮、赤芍、大黄等,方剂有四妙勇安汤、大黄牡丹皮汤等,用于外科急腹症,急性热性传染病、疮疡疔毒等;⑥活血止血类:三七、茜草根、蒲黄等,方剂有十灰散、柏叶汤等,用于各种急慢性出血症,跌打损伤等;⑦活血消症类:三棱、莪术、穿山甲等,方剂有桂枝茯苓丸、鳖甲煎丸等,用于肝脾肿大,子宫肌瘤,肿瘤等疾病;⑧温经活血类:桂枝、艾叶等,方剂有温经汤,当归四逆汤等,用治痛经、闭经、血栓闭塞性脉管炎、雷诺氏症、冻疮等;另外,还活血通下类、活血利水类、活血祛风类等,临床根据证候、病情之不同灵活选用药物和方剂[7]。但这些认识尚显粗浅,各活血化瘀方药之间又有内在的交叉联系,在不同血瘀证中也有不同的含义,应加强药理学、药效学的研究,探讨活血化瘀方药作用的深层机制,并且要与生理学、病理学、病理生理学等学科建立联系,从而正确理解中医血瘀、活血化瘀及活血化瘀方药的内涵和作用。如妇产科中血瘀导致的出血证颇为常见,现代医学常用清宫的方法,通过清除宫内异物,刺激子宫收缩,压迫血窦而止血,中医治疗常以活血止血立法,达到瘀血祛而血自止的目的,但选用的活血化瘀方药大多具有收缩子宫作用,如三七、茜草、蒲黄、益母草、桃仁、当归、川芎(当归、川芎用量宜轻)等,通过收缩子宫作用而有利于止血,这些药物可以体现祛瘀止血的法则,但如丹参等药虽为活血化瘀的常用药物,但却不能起到祛瘀止血的作用,因其松弛平滑肌,不利子宫收缩,故不能止血。这就是活血化瘀药物的不同,这种不同与药物的药理作用和机体组织机能状态密不可分,祛瘀止血法则在治疗妇产血证时不能适用于所有活血化瘀药物。实际上中医早已知道活血药物之间的区别,如上述活血化瘀方药的分类就是对药物的具体区别化分,但通过药理研究则能够更进一步清楚了解活血化瘀方药作用机制。当归、川芎对子宫有“双向”作用,脂溶性成分舒张子宫,水溶性成分收缩子宫,在用于(收缩子宫)止血时,小剂量运用可表现为收缩子宫而有利于止血的作用(脂溶性或水溶性成分溶出的多少与配伍也有直接关系),在归脾汤中当归用量很轻,该方具有很好的止血作用。重用当归、川芎则往往表现为行血作用,经期运用可致月经过多。因此药物的药理作用、剂量、配伍及机体组织的机能状态与活血化瘀方药的作用机制有着深层的内在联系。

综上所述,中医学血瘀的认识在不断的深化,并且各检测指标之间有着内在联系,血瘀作为一中医概念,强调的主要是经脉(血管)与血液或血流之间动态平衡关系的失调,经脉与血液任一因素出现异常,均可能导致血瘀。传统中医理对血瘀的认识基本上宏观、模糊的,即从大的外在症候把握或确定血瘀,前一时期的研究结果认为微循环障碍、血液流变性和血流动力学异常、血小板聚集、凝血机制异常等属血瘀“范畴”或与血瘀形成有关,而目前不少的研究已深入到基因或分子水平,使我们能够从更高角度认识血瘀及其形成的机制。这些研究必将对正确理解和把握血瘀的内在实质具有重要意义,现代研究结果有助于对血瘀认识的深化。中医学理论应不断吸收新的东西,为中医所用,从而促进中医不断进步,以跟上时代的步伐。在中医学的发展史中,中医学的每一次创新和进步,都是突破旧的框框,勇于吸收当时最先进的理论和实践成就,创造性提出新理论,并在新理论的指导下创制出新方,从而推动了中医学的不断发展。现代医学的发展日新月异,现代的中医工作者应积极吸收一切新的理论和知识,拼弃保守遵古思想,对中医的研究决不能停留在引用“经典”或古人言论的水平上,更不能认为只要符合了古人或“经典”论断,就是中医的东西,否则就背离了中医轨道,那种认识结果只能是自误误人,阻碍中医的发展,也不要担心引入现代的理论会导致中医的灭亡,因为任何真正的科学都不可能被淹没,科学的生命力在于不断吸取新的营养,在于它开放性,创新是一切科学的灵魂。宏观与微观、模糊与具体、整体与局部就象阴阳、气血、表里、寒热一样是辩证统一关系,不应割裂,也不可割裂。宏观、模糊、整体不是中医学的独有特征,微观、具体和局部也决不是现代医学的“特色”。整体、动态与平衡是中西医学的共同点,而不是区别点,正确理解中医学概念,全面掌握中医学理论,积极引入现代研究成果,必将对推动中医学的进步具有重要意义。

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