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妇产科血证中医药研究

本文首发于2008年07月23日好大夫网站-王若光教授文章

作者:王若光 教授,博士生导师(医学博士,生物学博士后)

中医妇产科血证涉及疾病较多,包括功能失调性子宫出血(表现的月经过多,不规则过多,经期延长等)、盆腔炎(特别是子宫内膜炎)、子宫肌瘤等所致月经过多,流产、产后子宫出血过多,宫内节育器、药流或人流后子宫出血等。传统中医理论对血证论述颇多,古今医家也创制不少疗效显著的名方如安冲汤、固冲汤、固本止崩汤、归脾汤、清热固经汤等。但目前基础研究的深度尚显不够。本文从子宫内膜血管舒缩、基质崩解与修复等角度分析出血的机制,观察对这些机制过程的干预作用,可能是深化中医药研究本病水平的切入点。

1、子宫出血的机制及研究途径

对月经出血、止血以及异常出血的机理,迄今尚未完全阐明。卵巢激素和激素受体虽与这些过程有关,但不能解决这些过程的所有问题。已知螺旋动脉的强烈收缩与内膜腔上皮的再生和修复在月经出血和止血中发挥重要作用。然而,卵巢激素在体外并无直接的缩血管作用,提示内膜局部产生的血管活性物质在这一过程中发挥重要作用。内皮素(ET)是一种作用极强的缩血管活性肽。免疫组化和聚合酶链反应研究证实,子宫内膜表达ET肽、ET-1和ET受体mRNA。ET和ET受体在子宫内膜的分布具有广泛性、不均一性和周期性的特点,并且ET和ET受体均以腺上皮表达最高。ET作为一种促有丝分裂剂,可以促进平滑肌细胞和成纤维细胞增殖。因此,内膜腺上皮细胞产生的ET可通过自分泌方式作用于自身,在月经剥脱后内膜腔上皮和腺上皮的再生修复、增殖和分化中发挥作用。并且已证实,内膜ET生成周期性变化与子宫血流量的周期性变化规律一致,说明ET参与内膜局部血流量的调节,经前期子宫内膜的高ET环境还可能与月经始动、经血量控制和经期止血有关。子宫、胎盘、脐血管是产生一氧化氮(NO)的主要部位,一氧化氮合酶(NOS)是NO生成的唯一限速酶,子宫内膜组织有内皮型一氧化氮mRNA(eNOS mRNA)和诱导型一氧化氮mRNA(iNOS mRNA)的表达。说明NO不但可能参与了内膜局部血流量的调节,也可能通过自分泌或旁分泌方式对子宫螺旋动脉重塑起作用,并参与局部免疫损害或病原体入侵的监视活动。研究证实,放置IUD后内膜血管脆性、通透性增加,微血管扩张。而NO在生理条件下,调整微血管的通透性;病理条件下高浓度的NO使血管通透性升高,从而与多种病理过程有关。

在人体内,子宫内膜、黄体和胎盘都有血管内皮生长因子(VEGF)的高度表达,说明其参与这些部位血管的形成及维持这些部位血管的功能状态。VEGF具有介导钙离子内流的作用,其与受体Flt-1结合可激活滋养层细胞内钙依赖型NOS(cNOS),从而可能介导NO释放入局部或循环。VEGF以自分泌方式介导NO释放,过多的合成NO进入局部,具有细胞毒性作用,可抑制细胞DNA的合成,控制内膜增长;进入局部循环则可影响血管收缩。有研究表明,含铜IUD影响子宫内膜螺旋动脉的发育成熟。因此推测,VEGF在内膜的表达可能与IUD、药物流产或人工流产后子宫出血时间过长有关。VEGF在女性生殖系统的表达,呈现出周期性和时相性的改变,提示VEGF可被激素所调控。

研究证明,子宫异常出血特别是功能失调性出血及置IUD后子宫异常出血与子宫内膜局部前列腺素(PGs)水平发生选择性变化有关,已知PGE、PGF2a、PGI2/TXA2水平或比值增加是IUD出血增多的主要原因之一,惰性和含铜IUD使PGE、PGI2合成释放增加,TXA2合成降低。环氧合酶(COX)和血栓素合成酶(TXS)是PGI2和TXA2合成的关键限速酶,其表达变化与PGs的生成量直接相关。临床上运用前列腺合成酶抑制剂如吲哚美辛(消炎痛)可以减少IUD出血量。IUD在子宫腔内作为一个异物,可引起局部炎症反应,研究发现放置IUD后子宫内膜中有大量的炎性细胞存在。尤为注目的是单核/巨噬细胞,它不仅具有吞噬异物的功能,同是还具有趋化、抗原提呈和分泌等作用参与局部炎症反应,巨噬细胞在生物活性物质的刺激下,能分泌大量细胞因子如NO、TNF-a、转化生长因子(TGF)、IL-1等,发挥其生物学效应。TGF-a可以增加前列腺素E2(PGE2)合成。置IUD妇女宫颈粘液中TNF显著增高,可能与宫腔内炎性细胞的聚集有关。

单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是一种对单核细胞具有特异性趋化及激活活性的细胞因子,是吸引单核细胞浸润到组织中的有效介质。子宫内膜细胞能够合成分泌MCP-1,并受NO、IL-1、TNF等因子的调控。置IUD后子宫内颗粒细胞和单核/巨噬细胞显著增加,二者除可以合成分泌PGE、PGI2和纤溶酶原激活物(PA)外,还可释放松弛素,使内膜中的网状纤维分解,造成内膜松解、崩溃而不规则脱落,可致经间期出血和迁延不愈的出血。巨噬细胞在生物活性物质的刺激下,能分泌大量细胞因子如NO、TNF-a、转化生长因子(TGF)、IL-1等。TGF-a可以增加前列腺素E2(PGE2)合成。置IUD妇女宫颈粘液中TNF显著增高,可能与宫腔内炎性细胞的聚集有关。MCP-1和iNOS参与内膜局部免疫应答,通过NO等细胞因子,从而与内膜炎症反应、再生修复有关。

基质金属蛋白酶(MMPs)可以水解细胞外基质(ECM)中多种成分如胶原、纤维连接蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白等,MMPs作为ECM水解的关键酶类,很可能参与子宫内膜周期性的破坏与重建。研究表明,IUD异常出血时,多种MMPs的活性明显低于正常月经期,提示置IUD后引起的月经期延长和出血量增加可能与子宫内膜中MMPs酶量减少及其活性降低有关。

子宫内膜的再生和修复是一个动态过程,为更好地适应着床的需要及受激素变化的调控,内膜及其血管通过增殖与凋亡不断进行周期性再生和修复,进而实现其功能的完善。TNF参与子宫内膜的周期性变化等过程,内膜细胞的异常凋亡可能与内膜异常出血与修复有关。

血管内皮和平滑肌细胞可以分泌组织型纤溶酶原激活物(t-PA),又可分泌纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1),PA和PAI之间的平衡对维持血液纤溶凝血系统的稳定至关重要,而且参与体内炎症、细胞迁移、排卵、组织修复、肿瘤浸润与转移、局部血管的形成等生理、病理过程。子宫内膜间质细胞PA和PAI-1平衡对局部出血止血过程具有重要影响作用,PA能使纤溶酶原转变成纤溶酶,后者能直接分解ECM及激活MMPs等水解酶类,以促进经血纤溶及子宫内膜的剥脱;PAI与血管ECM结合能增强内膜细胞组织因子止血的效果。目前多数研究认为PA及PAI主要由间质细胞和血管内皮细胞、平滑肌细胞产生。内膜PA和PAI-1的周期变化受雌、孕激素调控。多种细胞因子如TNF、IL-1、脂多糖(LPS)等可刺激内皮细胞产生过多的PAI-1而易诱发血栓形成。置IUD后子宫内颗粒细胞和单核/巨噬细胞显著增加,二者除可以合成分泌PGE、PGI2和t-PA外,还可释放松弛素,使内膜中的网状纤维分解,造成内膜松解、崩溃而不规则脱落,可致经间期出血和迁延不愈的出血。

总之,PA、PAI,ECM的溶解和修复,前列腺素变化等因素之间存在内在互动关系,子宫内膜出血与修复似乎取决于如下因素:⑴子宫内膜局部纤溶凝血稳态,PA、PAI平衡变化及相关的基质崩解或止血;⑵子宫内膜局部细胞NO、ET自分泌、旁分泌机制,血管舒缩及形成,内膜慢性炎症反应,NO、ET等因子调控的子宫螺旋动脉舒缩状态及与内膜腔上皮的再生、修复或异常凋亡;⑶内膜慢性炎症巨噬细胞分泌的细胞因子与纤溶凝血稳态、血管活性因子平衡、细胞增殖和凋亡等环节的互动关系变化;⑷雌、孕激素波动及周期调控。这些因素的变化在子宫内膜出血、止血和修复过程中起关键作用。中医方药也可能是通过上述机制从而干预子宫内膜局部出血、止血或修复过程。

2、中医方药对子宫出血防治作用特点

中医临床对妇产科血证疗效显著的方药很多,诸如:⑴益气止血法:如人参、党参、白术、黄芪、山药等,方剂较多,临床运用止血疗效好,如归脾汤、补中益气汤、固冲汤、安冲汤、固本止崩汤、安老汤、求败救生汤等。⑵清热、凉血止血法:药物如生熟地、白芍、丹皮、枝子、黄芩、地骨皮、马鞭草、大小蓟等。方剂如清热固经汤、清肝引经汤等。⑶固涩止血法:如仙鹤草、龙骨、牡蛎、海螵蛸、地榆、五倍子等。⑷化瘀止血法:如三七、茜草、蒲黄、紫草、益母草等。但目前研究中存在的问题是,方药有效成分不明,剂型落后,药理作用机制不清,基础研究的水平较低。子宫内膜含有各类细胞活性因子或物质,细胞生长周期性变化并受内分泌激素调控,周期性脱落出血与细胞凋亡等存在内在联系,因此选择效果显著方药,分析其有效成分或运用单体或复方成分,通过整体动物、体外细胞培养体系、或临床药理试验,结合子宫内膜解剖生理学特殊性,从内膜细胞相关活性因子及基因表达角度明确其作用机制,可能为妇产科血证的研究开辟新的篇章。

妇产科疾病中血瘀导致的出血证颇为常见,现代医学常用清宫的方法,通过清除宫内异物,刺激子宫收缩,压迫血窦而止血,中医治疗常以活血止血立法,达到瘀血祛而血自止的目的,但选用的活血化瘀方药大多具有收缩子宫作用,如三七、茜草、蒲黄、益母草、桃仁、当归、川芎(当归、川芎用量宜轻)等,通过收缩子宫作用而有利于止血,这些药物可以体现祛瘀止血的法则,但如丹参等药虽为活血化瘀的常用药物,但却不能起到祛瘀止血的作用,因其松弛平滑肌,不利子宫收缩,故不能止血。这就是活血化瘀药物的不同,这种不同与药物的药理作用和机体组织机能状态密不可分,祛瘀止血法则在治疗妇产血证时不能适用于所有活血化瘀药物。实际上中医早已知道活血药物之间的区别,如上述活血化瘀方药的分类就是对药物的具体区别化分,但通过药理研究则能够更进一步清楚了解活血化瘀方药作用机制。当归、川芎对子宫有“双向”作用,脂溶性成分舒张子宫,水溶性成分收缩子宫,在用于(收缩子宫)止血时,小剂量运用可表现为收缩子宫而有利于止血的作用(脂溶性或水溶性成分溶出的多少与配伍也有直接关系),在归脾汤中当归用量很轻,该方具有很好的止血作用。重用当归、川芎则往往表现为行血作用,经期运用可致月经过多。因此药物的药理作用、剂量、配伍及机体组织的机能状态与活血化瘀方药的作用机制有着深层的内在联系。