几种激素药物的子宫内膜效应(雌、孕、OCs、) ——王若光教授回复王桂芹主任关于药物对内膜影响问题

作者:王桂芹(大连美林达妇儿医院),王若光(长沙若光医学研究中心)

 

王桂芹:

王老师,上次我们在讨论内膜蜕膜化问题时,您讲了几句使用他莫昔酚(三苯氨胺)后内膜增生及蜕膜化现象。请问临床常用激素类药物对内膜效应是怎么的?能否从病理角度讲一下?

 

王若光教授:

子宫内膜为女性生殖器官一部分,内膜的雌孕受体即Muller分化的标记物表达丰富。因此,雌孕激素等许多药物也会影响子宫内膜。导致不同病理改变。

 

雌激素对内膜的基本作用是引起内膜腺体,间质细胞以及内皮细胞增加。增生程度与激素效应成比例,极弱作用的雌激素引起非活动性或萎缩的子宫内膜,较高水平呈现增生期不同形态。无排卵雌激素持续作用时导致内膜持续又无法缓解的内膜增生,结果会内膜增生和间质崩解,或脱落同时存在。如果血管增生或增大时,出血量严重。这不同于月经其内膜,即存在分泌其内膜,出血开始时分泌枯竭等表现。无排卵出血时有些内膜血管内出现大量纤维素性血栓,而月经期内膜不出现纤维素性血栓,因为正常月经期有显著的纤维蛋白溶解活性。

 

孕激素对内膜作用依赖于雌激素的“起动”,后者诱导内膜细胞产生PR,孕激素的一个重要特征是它可以下调ER和PR,可以降低子宫内膜对这些激素的敏感性。长期应用孕激素会导致内膜萎缩的组织学改变,这与绝经后或激素抑制患者的组织学改变相同。

短时间应用孕激素可以诱导子宫内膜腺体向分泌方向分化和间质前蜕膜变,亦即正常分泌期子宫内膜的典型改变,腺体产生大的糖原空泡并分泌到愈加复杂的腺腔内,且间质细胞显著增大,有丰富的颗粒性胞质,细胞与细胞之间粘着性相对较强,无论子宫内膜是正常还是异常,如息肉。

持续应用孕激素或重复几个周期后,受体的下调使腺体失去对雌激素的敏感性,且腺体出现进行性减少,以致于最终出现萎缩。这一表现仅发生于长时间的应用孕激素或多个周期之后,出现间质蜕膜样变和广泛散在的萎缩腺体(药物性内膜)。逐渐间质也开始随着受体下调而受到抑制,经过数月或数年,也变得稀疏萎缩,最终失去大部分的蜕膜样特征。在这一点上,内膜表现与因绝经或激素抑制引起的内膜萎缩类似。

大量使用孕激素,常用于功能失调性子宫出血,开始的反应通常很好,会引起内膜浅层继发性坏死和再次出血。

 

口服避孕药,OCs是发达国家广泛使用的药物之一,除了避孕之外,还用于子宫异常出血及子宫内膜异位症。有文献显示使用10年OC的患者罹患内膜癌的可能性下降约75%,但我们初步的观察乳腺癌风险可能上升。

OC时内膜变化极大,以孕激素效应为主,并与类型、持续时间,剂量及依从度,以及内源激素的合成代谢等相关。

使用OC最初几个周期内膜是增生和分泌性特征混合出现(非同步性),间质也发生变化但并不出现螺旋小动脉。许多周期后,腺体将现出分泌衰竭,渐不活跃,最终萎缩。间质蜕膜变会越来越明显,最终内膜蜕膜样变一致化。仅可见少量萎缩腺体,此即药物性内膜的典型表现。也可见显著扩张的薄壁静脉,实然出血者,常有血栓形成。

典型的药物内膜并不是OC者均可见。从明显间质改变到彻底萎缩有一系列变化,仅有薄层内膜,几乎没有蜕膜样变,萎缩性改变见于低剂量OC。

 

纯孕激素避孕药(300µg炔诺酮),周期中持续服用不中断。与雌孕合并OC并不同,因为排卵不总会受抑制,使宫颈粘液转化阻挡精子进入,以及内膜萎缩不支持胚胎植入。与雌孕合并OC相比,萎缩内膜更常见。当内膜有增生性改变时,服用纯孕激素避孕药,会出现异常子宫出血。

长效孕激素避孕药,如肌注缓释,3月一次(甲羟孕酮醋酸微晶体)。因高的孕激素水平,内膜在初期可分泌过多改变,类似于妊娠内膜,A-S反应。3~6月后,间质蜕膜样变,类似于雌孕合并OC内膜,长期导致萎缩或纯粹蜕膜样,与OC相类。

Norplant(左炔诺孕酮)硅化皮埋孕激素3~6年缓慢释放。与纯孕激素避孕药内膜变化相似。

 

人工周期

(1)非对抗性雌激素,如戊酸雌二醇,苯甲酸雌二醇,或口服,或涂布,或阴道外用等。没有孕激素转化对抗时,内膜增生反应程度不同,内膜反应与遗传背景有关,以及遗传药理机制相关。内膜腺癌,以及内膜样和透明细胞卵巢癌风险增加,并发病机制与EMS有相关性。

非对抗性雌激素治疗内膜病理为增生,与绝经前的正常增生难以区别,低剂量雌激素时轻度或微弱增生,间质崩解时出血。他莫昔酚,洋地黄或吩噻嗪,以及中药如人参等也可引起轻度或微弱增生。

雌激素作为替代疗法,对防止骨质疏松和心血管疾病有益已被证实,但长期非对抗性雌激素使用增加内膜腺癌风险增加,且与剂量、疗程和不孕孕激素联合相关。

长期应用雌激素可以引起大量并发症,从增生紊乱到增生症再到腺癌。内膜增生是认为具有癌前病变潜能的最早病变。病理腺体聚体,腺体:间质比例大于1:1,随着增生程度增高,细胞非典型性的严重程度和组织结构改变也增加。

而非对抗性雌激素引起的腺癌分级低较小侵袭性,长期生存率高。

(2)周期性雌孕序贯,这是目前最通用制剂,最大限度类似于自然周期而不是增加周期长度或减少孕激素对抗转化时间。我们一直强调生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化,而在雌孕序贯人工周期中,并不能像自然周期那样内膜规则的逐日进展,而“按日诊断”,因此,对于宫腔粘连、内膜息肉治疗,我们一直多年来强调生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化,这是最好的修复和重建,无可比拟。而临床上仍然许多机械的人工周期,甚至人流后避孕药人工周期,而说是是“保护内膜”,或期待人工周期超越自然周期产生的修复效应,不但过用药物增加乳腺负担和风险,而实质上作用并不如最大限度建立自然周期。我们经验中,人工周期(雌孕序贯)的精准于内源节律和不压制内源自身节律,产生的效应也是超乎想象的。对这卵巢早衰,卵巢功能减退或黄体不足,以及薄型内膜具有重要意义。同时结合血供,基底干细胞和是否合并免疫潜栓以及内膜生长因子等分子病理生理分析时,包括基于化学、药理和毒理和传统经验的中药,也对内膜的脱落、修复、重建具有积极帮助(当然这不是低层次的完全传统中医药,或简单推崇人工周期而盲目反中医药)。

雌孕序贯人工周期的内膜腺体一般不会超过早期分泌期,伴有不同的糖原空泡,甚至持续到人工周期晚期,间质对孕激素的反应不同,在孕激素使用之后10天出现斑点状的前蜕膜反应,即腺体-间质不同步的不完整周期特征。这种不同步情况在IUDs,口服OCs,平滑肌瘤或息肉、慢性内膜炎,激素类米非司酮,CC,促性腺激素等。

不同个体对人工周期反应差异巨大,精准个体化长路漫漫,而形式主义在临床仍然盛行。这需要医生的病理生理学和病理学知识基础,以及相关的遗传学和遗传药理学知识,而这正是许多临床医生的缺陷之一。

在雌孕序贯的人工周期中,如一些卵巢早衰病例,或低促,或降调或性轴长期压制患者,可以出现静止期内膜(内膜有些生长但没有正常的增生期和分泌期的活动性标志),没有撤退性出血。这需要我们知道给予的人工周期剂量与效应,以及机体内在激素水平状态,卵巢情况,年龄、胖瘦及代谢状态,合并EMS或PCOS,肝肾功能,轴腺靶每环节情况等综合评估、计算和权衡。相关知识可以参阅我既往的公众号关于雌激素不同制剂和剂量和给药方式产生的内源性激素效应文([用药安全](32)补佳乐(戊酸雌二醇)、芬吗通雌二醇),有些医生反应测性激素6项而直接给予黄体酮催经,这是我们反对的,因为这种盲目性是不必要的人为不清晰,更不是黄体酮催经后再测激素,这种无知论调显示了对病理和病理生理、药理学知识的匮乏(为什么要反对盲目黄体酮催经?)。

在人工周期中,内膜病理可以显示雌、孕激素作用的效应,以及节律化有序化和同步化的进展情况,从而能更深次基于生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化,以及全身状态,胖瘦代谢等全部细节中,更精准恰当使用人工周期。同时肿瘤遗传学,遗传学和分子病理生理学以及药理和毒理学,遗传药理学也会使我们提高到新的认知层次,动态计算药物效应,精准权衡而不是盲目推荐或反对,或顾此失彼的决策用药。

(3)复合性雌孕激素,低剂量雌孕合并相关OCs制剂,具有激素用药进步的里程碑意义。是人们对生殖生理以及相关药理和毒理学认知掌握程度的巨大进步。保护内膜免受非对抗雌激素致癌作用,并且对内膜病理影响的可预测性更加一致。

长期连续孕激素可致内膜PR、ER下调,减少内膜反应性而呈萎缩或非活动性内膜。

雌孕合并时,间质细胞可有微弱前蜕膜样变化,腺体成功显示少量糖原空泡,这是孕激素效应。或内膜有明显蜕膜变化,这是雌孕合并制剂的理想效应(从达英35至优思悦雌激素剂量减少),输卵管上皮化生,嗜酸性化生,鳞状上皮化生和乳头状合体细胞体生,是复合性雌孕连续激素替代的效应。

内膜病理显示的不同变化利于进一步调整用药,如增生改变时则提示孕激素剂量不足,特别是的“上皮增生而间质崩解”这一特征性无排卵出血内膜现象时,评估补充孕激素是必要的。

虽然目前临床相关的研究较多,但孕激素对肝脏特别是乳腺风险,仍然不容忽视。这需要医生具备更多的肿瘤遗传学和遗传药理学相关知识,以增加认知敏感性和用药安全性。

 

他莫昔酚

Tamoxifen为非固醇类竞争性阻断雌激素受体的抗雌激素药物。结构与雌激素相似,存在Z型和E型两个异构体。两者物理化学性质各异,生理活性也不同,E型具有弱雌激素活性,Z型则具有抗雌激素作用。如果乳癌细胞内有雌激素受体(ER),则雌激素进入肿瘤细胞内,与其结合,促使肿瘤细胞的DNA和m-RNA的合成,刺激肿瘤细胞生长。而他莫昔芬Z型异构体进入细胞内,与ER竞争结合,形成受体复合体,阻止雌激素作用的发挥,从而抑制乳腺癌细胞的增殖。

虽然他莫昔酚对抗雌激素,但对人体几个系统还表现出雌激素样作用,包括子宫内膜、骨骼和血脂。

当高水平雌激素时,如绝经前女性,由于竞争性阻断受体而阻断雌激素效应。当雌激素水平很低时,如绝经后患者,在内膜可见弱雌激素激活效应。

他莫昔酚的药理作用在内膜病理上显示特征性病理效应。他莫昔酚的内膜病理多数表现为萎缩的或(正常或囊性的)非活性内膜。少数出现非对抗性雌激素刺激相关病理改变。他莫昔酚有独特的内膜息肉,腺体扩张,时有腺腔分泌,各种化生如广泛的鳞状上皮化生,广泛纤维化,浆液怀上皮非典型性和较少见的间质蜕膜变。并且用药后内膜癌出现率与非对抗雌激素相同,虽然有争议,但一般认为与持续时间和剂量相关。

 

瑞洛昔酚

Raloxifen是选择性雌激素调节剂(SERMs),动物实现显示没有他莫昔酚对内膜的弱雌激素激动剂活性,对骨和心血管系统具有益性选择作用。使用后绝经后内膜显示萎缩或非活动性内膜,组织学支持基本没有雌激素活性。

 

来曲唑

来曲唑为芳香化酶抑制剂,通过抑制芳香化酶的合成,从而减少了雄激素向雌激素的转化,降低了体内雌激素的水平。

绝经后妇女体内的雌激素主要依赖于芳香化酶将肾上腺雄激素(主要是雄烯二酮和睾酮)转化为雌酮和雌二醇。因此,通过特异性地抑制芳香化酶可以抑制周围组织和癌组织本身的雌激素生物合成。所以对激素依赖性乳腺癌有一定的治疗作用。

来曲唑是芳香化酶系统的一种非类固醇竞争性抑制剂,它能抑制从雄激素到雌激素的转化,通过与细胞色素P450酶中的亚铁血红素竞争性结合来抑制芳香化酶,从而降低所有组织中的雌激素生物合成。经来曲唑治疗的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮显著降低,而对肾上腺皮质类固醇、醛固酮或甲状腺激素的合成没有显著影响。

在无肿瘤或荷瘤的成年雌性动物中,来曲唑在降低子宫重量、提高血清LH和导致雌激素依赖性肿瘤的消退方面与卵巢切除术同等有效。与卵巢切除术相比,来曲唑治疗不会导致血清FSH上升。来曲唑可以选择性地抑制性腺类固醇生成,但是对肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素的生成没有显著作用。

部分乳腺肿瘤的生长受到雌激素的刺激,或者依赖于雌激素的存在。激素反应性乳腺癌(即雌激素和/或黄体酮受体阳性或受体状态不详)的治疗包括各种降低雌激素水平(卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术)或抑制雌激素作用(抗雌激素药物和孕激素类药物)的治疗。在一些女性患者中,这些介入治疗导致肿瘤体积缩小或肿瘤生长进展延迟。

长期服用来曲唑,内膜呈现低雌激素效应。这在绝经后或人工去势后保留子宫患者中内膜呈绝经期内膜。我们观察到但在未切除卵巢,以及体重偏高,长期服用来曲唑过程中内膜受到低雌效应而压制。但停来曲唑后,在新的排卵周期中,外周雌、孕激素水平会显著高于正常人的卵泡激素水平,内膜呈现强的雌孕效应。

 

植物雌激素

植物雌激素是中药和食物中的常见成份之一。如黄酮类特别是异黄酮。因此,我也一直认为,没有强大化学基础是无法真正学习好中医药,更无法学好现代医学。然而化学及药理和毒理学知识,正是现代几乎所有中医和临床医生的缺陷,从而导致许多谬论和不客观言论。

植物雌激素可以预防子宫内膜癌,亚洲女性子宫内膜癌远低于西方国家与摄入黄酮类成分较多有关。特别是中国中药调经过程中,摄入黄酮类物质更多,这对子宫内膜的发生具有重要意义,同时这些植物雌激素并对骨密度有益,多年来相关研究中医药等领域有很多。染料木黄酮可诱导细胞周期停滞和凋亡。植物雌激素作用下的内膜病理显示周期正常,增生期内膜发育良好而薄于没有使用者。

 

克罗米芬

Clomid与雌激素受体不可逆高度亲和,降低激素受体量。从而引起GnRH对垂体的刺激增加,FSH产生增加促进卵巢雌激素产生上升,反馈到垂体而诱导LH高峰形成排卵。对卵泡刺激增加导致在诱导的分泌期血清雌、孕激素水平增加,这种现象我们观察到在长期使用来曲唑停药后的排卵周期中也可以看到。

CC诱导的分泌期,内膜腺体发育延迟与排卵时间相关。虽然早期分泌性变化显著,大而一致的核下糖原空泡存在时间超过正常周期,显著间质水肿与循环高雌相关。在周期晚期,间质蜕膜变不很显著,螺旋状的腺体结构持续存在,这是CC与高循环水平雌激素和孕激素共同的抗雌效应。这也是排卵率与受孕率不协调的原因。

CC引起的内膜病理与植物雌激素内膜相比,腺上皮增生明显不足,并且水肿更明显。我们观察认为这可能与中药调经助孕可显著增加受孕率可能相关。这也是内膜容性增加的表现,这在EMS治疗中,中药和孕激素协调下抑制内膜炎症反应和改善分泌不足也有积极意义。

 

米非司酮

Mifepristone为竞争性结合孕激素受体而拮抗阻断P作用,且拮抗内膜E依赖性生长。在绝经后,又显示弱的孕激素激动剂效应。用药后内膜显示阻断分泌性变化,但可不抑制排卵。猴间质细胞可见孕激素诱导性抑制水肿和内膜生长的靶细胞,间质明显致密。对腺体强的抗分泌作用显示很少细胞含有空泡。相对临床日期的显著延迟成熟,类于黄体缺陷。

 

GnRH激动剂

促性腺激素释放激素GnRH对垂体具有初期点火分泌FSH和LH的正常效应。不同释放制剂通过耗竭效应抑制促性腺激素分泌,如亮丙,戈舍瑞林,导致E、P显著下降如阉割效应,内膜显示极度萎缩。

 

促性腺激素

对内膜作用基于卵巢雌、孕效应,可见相对临床日期延迟的,正常的,或提前的组织学成熟,以及相似于A-S反应的过度分泌变化。

 

糖皮质激素

大量的糖皮质激素对内膜产生孕激素作用,基于与PR的弱亲合力产生。组织学表现类似于孕激素,长期低剂量可致内膜萎缩。

由于不同糖皮质类固醇药物的半衰期、药理效应差异巨大,产后的内膜效应也有不同。如曲安奈德为长效糖皮质激素,具有强而持久的抗炎、抗过敏作用。肌注1~2小时后生效,1~2日达最大效应,药效可维持2~3周至数周,甚至终生。

 

丹那唑

Danazol微弱雄激素作用,结构上与睾酮相关,代谢产物为炔诺酮(温和孕激素激动剂),用于EMS和内膜增生。长期用药内膜萎缩。