对维生素D的再认识

作者:张君娴(新疆维吾尔自治区妇幼保健院)

 

目前,在临床工作中,每每说到维生素D,大家都不陌生。因为补钙的时候,会辅以维生素D来促进钙的吸收。且维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。随着维生素D受体和25OHD-1-α羟化酶,在许多骨外组织中被发现,维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康,其多种骨骼外作用也逐渐被关注,维生素D已成为临床及基础研究的热点。当发生缺乏维生素D时,儿童可患佝偻病,成人可发生软骨病。目前国际前沿研究及大量的临床试验也发现维生素D的作用远不止于此。下面我们来谈谈关于维生素D的“前世今生”

一、维生素D的来源

维生素D是一种类固醇衍生物,属于脂溶性的维生素。有大量临床研究显示,维生素D能促进小肠对钙、磷的吸收,影响骨组织的钙代谢,维持血钙和血磷的正常水平,促进骨骼和牙齿的钙化。维生素D是人类必需的脂溶性维生素,最具生物学意义的形式有两种:维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。维生素D2是由植物中的麦角固醇经紫外线照射转变成的,维生素D3是由动物皮肤中的7-脱氢胆固醇,经日光中的紫外线照射合成的。维生素D本身没活性,经过肝脏(25-羟化酶)代谢成25-(OH)D,然后在肾脏(1-a-羟化酶)转化成1,25-(OH)2D和24,25-(OH)2D则具有生物活性。检测血清25-(OH)D是评价维生素D状态的最好方法。其的来源包括三方面:

1、常见的维生素D,主要包括动物来源的维生素D3和植物来源的维生素D2,两者不能互相转化,但两者对人体的作用基本相似。

2、人体对维生素D2和维生素D3的摄取吸收也几乎相似。但有研究发现维生素D3的利用度,似乎稍高于维生素D2,能产生更大的效能,所以许多药物和保健品都首选维生素D3。

3、维生素D是脂溶性维生素。鱼肝油、动物肝脏、乳制品等富含油脂的动物性食物是补充维生素D3的良好选择。而阳光照射后的蘑菇等植物性食物含有较丰富的维生素D2。由于食物中含有的维生素D很有限,因此,维生素D补充剂是易被接受的,确保适量维生素D摄入的方法

4、维生素D又被称为“阳光维生素”。人体皮肤中的一种物质,7-脱氢胆固醇,在阳光(紫外线)照射后可以转变为维生素D3。日光照射、天然食物和补充添加(强化食品、膳食补充剂、药品)。日光照射是维生素D最主要(80-90%)、最天然、最经济的来源,不会导致过量或中毒。但防晒霜、衣服遮盖、玻璃阻挡等会影响其效果。

 

二、维生素D主要有哪些作用

1、维生素D可以降低常见癌症的发生率,如乳腺癌,结肠癌、肺癌等。

2、防治自身免疫性疾病、高血压和感染性疾病等。

3、维生素D可调节胎盘的发育和功能,有研究表明:孕妇维持较好的维生素D水平,可以预防如流产、先兆子痫和早产等妊娠并发症的发生。

4、胎儿及婴幼儿获得足够的维生素D可降低1型糖尿病、哮喘和精神分裂症的发生率。

5、对于男性,维生素D水平与精子活力之间呈正相关。

总的来说,维生素D缺乏的预防及治疗是针对所有人群的,而孕妇更是维生素D缺乏的敏感人群。

人体与维生素D在人体内的邂逅

首先,人体最先接触到的并不是维生素D的“正身”,而是它的“前世”——维生素D3原(又称为7-脱氧胆固醇)。维生素D3的“前世”来自胆固醇家族,它储存于人体皮下(人体皮下储存有从胆固醇生成的7-脱氧胆固醇)。因为喜晒,晒后它就来到了“今生”。(7-脱氧胆固醇在紫外线的照射下会转变成维生素D3)。之后“今生”便开始了它的旅程。

它最先到是血液里报道,在这里维生素D结合蛋白(DBP)结合,在它们游至肝脏(微粒体)时,维生素D3遇到了25-羟化酶,之后,维生素D3被羟化为25-羟维生素D3。25-羟维生素D3是血浆和肝脏中的主要存在形式。然而,在肾小管上皮细胞线粒体中,25-羟维生素D3遇上了1α-羟化酶,然后被羟化为1,25-二羟维生素D3,成功化身为1,25-二羟维生素D3是维生素D3的主要活性形式。1,25-二羟维生素D3作为激素,与DBP结合,经血液运输至靶细胞,发挥其对钙磷代谢的调节。

事实上,肾小管上皮细胞还存在另一个24-羟化酶,25-羟维生素D3被24-羟化酶羟化生成的是无活性的24,25-二羟维生素D3。1,25-二羟维生素D3作为“能力者”,1,25-二羟维生素D3通过诱导24-羟化酶和阻碍1α-羟化酶的生物合成,来控制其自身的合成。

也就是说,25(OH)2D3的血液水平和其调节作用有直接关系,在其血液水平很高或很低时,都会出现免疫抑制,但不同浓度下,引起免疫抑制的机制是不同的。在血液中维生素D浓度很高时,可以刺激产生TGFβ-1和IL-4,这两种细胞因子可以抑制炎性T细胞的活性,通过这种抑制使免疫功能下降。

 

三、如何补充维生素D呢?

我国推荐的摄入量是0-64岁(孕妇、乳母)每天400IU,65岁及以上每天600IU。摄入富含维生素D的食物和增加日照是防治维生素D缺乏/或不足是经济有效的方法。

1.从食物中获取维生素D,像三文鱼,蘑菇,鸡蛋黄,乳制品,虾等食物都是含有丰富的维生素D。

2.日光紫外线照射:人体10%的皮肤直接接触阳光10min,皮肤可合成维生素D31000IU。11∶00-15∶00间,不打伞不擦防晒霜的情况下,每次在太阳下晒15-30分钟(取决于纬度、季节、空气污染等),每周2-3次可达到预防维生素D缺乏/不足的目的。

 

四、维生素D与疾病的关系

维生素D缺乏可引起多种疾病,如儿童佝偻病以及成人骨软化症,严重维生素D缺乏可引起心肌病,甚至致死性心力衰竭,故识别维生素D缺乏高风险人群,及早进行补充治疗,可有效预防维生素D缺乏相关疾病的发生。

以下情况需要考虑存在维生素D缺乏:缺乏日照、大气污染、皮肤色素深或使用防晒霜或遮阳伞、婴儿、完全母乳喂养的婴儿、多次频繁妊娠、老年人、肥胖、素食者、吸收不良、短肠综合征、胆汁淤积性肝病患者以及使用抗惊厥药、利福平、考来烯胺、糖皮质激素和高效抗反转录病毒疗法治疗者。

对于有已知维生素D缺乏危险因素的儿童,出现了疼痛、易怒、生长缓慢、骨骼畸形时,应警惕维生素D缺乏。维生素D能够促进肠道钙吸收,诱导骨质钙磷沉着,在SLE患者骨质疏松等疾病的预防和治疗中,常与钙补充剂一起搭配使用,是“补钙CP”的重要成员。除了对骨骼的作用以外,维生素D对肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤、妊娠和胎儿发育等也存在重要的影响。常见以下几种疾病与维生素D有关:

1.维生素D与糖尿病

晒太阳让皮肤接触紫外线B(UVB)是维生素D的主要来源,长期以来都认为,像芬兰和瑞典等阳光较少的高纬度国家,罹患I型糖尿病的比例较高;接近赤道的国家比例较低。维生素D缺乏,会使单核细胞成为脂肪转运者。单核细胞是免疫系统中的一种白血球。它们从骨髓进入血液的几天后,往往会移动到组织中,在那里成熟为巨噬细胞。失活或减少单核细胞和巨噬细胞上的维生素D受体,会增强肝脏和动脉壁的炎症;而单核细胞附着到血管壁的能力也会提高,在那里释放出与糖尿病和心脏病有关的胆固醇和炎症性物质。有一个列队研究在新生儿出生后一年,每天补充2000IU维生素D3,发现维生素D3可有效降低自身免疫疾病如I型糖尿病的风险。

2.维生素D与骨质疏松症

骨质疏松症(osteoporosis)的严重后果是发生骨质疏松性骨折,常见部位是脊椎、髋部和前臂远端。骨质疏松性骨折的危害很大,导致病残率和死亡率增加,比如发生髋部骨折后,1年内死于各种并发症者高达20%,而存活者中约50%致残,生活不能自理,进而给整个家庭的医疗费用支出和人力支出带来沉重负担。因此,骨质疏松症的预防比治疗更为现实和重要。维生素D是骨健康的基本补充剂之一(另一个是“钙剂”),促进钙吸收、对骨骼健康、保持肌力、改善身体稳定性,对降低骨折风险有益。

3、维生素D缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进,增加骨吸收,从而引起或加重骨质疏松。对于已确诊为骨质疏松症的患者,联合抗骨质疏松药物一起治疗,能显著增加骨密度,降低骨折风险。所以,有条件的老年人可以酌情检测血清25(OH)D浓度,以了解维生素D的营养状态,适当补充。国际骨质疏松基金会建议老年人血清25(OH)D水平应在30ng/ml(75nmol/L)及以上,以降低跌倒和骨折风险。此外,应定期监测血钙和尿钙,酌情调整剂量。但是,如患者伴有肾结石及高尿钙,则应慎用钙剂及维生素D制剂。单独补充钙或维生素D并没有降低骨质疏松性骨折风险的作用。

4、维生素D与阿尔茨海默病

研究发现,中重度缺乏维生素D的人,与体内维生素含量充足的人相比,患上阿尔茨海默病以及其他失智症的风险明显提高。

英国埃克塞特大学医学院的大卫·卢埃林带领的研究小组发现,维生素D中度缺乏的成年人患上某种失智症的风险会提高53%,而重度缺乏维生素D的人风险会猛增125%。中度缺乏维生素D的人患阿尔茨海默症导致的失智症的风险会升高69%,而重度缺乏者的此类风险则提高122%。

研究小组发现,如要保证大脑健康,血液中维生素D的浓度需要达到一个标准。当血液中维生素D的浓度低于25nmol/L时,患失智症的风险会上升;该浓度如能维持在50纳摩尔/升以上,则对脑健康比较有益。卢埃林写道,尽管研究小组事先就知道缺乏维生素D和失智症之间会有一定联系,但最终发现两者间的强烈关联还是令他们“大吃一惊”。他表示,还需要进一步研究以确定摄入鱼油或维生素D补充剂能否预防阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病是失智症的主要病因,仅美国就有500多万人深受这一疾病的折磨。随着人口逐渐老龄化,预计到2050年这一数字将达到1600万。研究人员称,实验显示,维生素D或许有助于细胞摆脱β淀粉样蛋白的困扰,而β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要病理特征。鉴于之前已有研究将维生素D缺乏症与老年人认知退化高风险联系起来,这个多国研究小组对1658名65岁以上、能独立行走、无失智症状、无心血管病史和中风病史的老年人进行了研究。医疗人员对研究对象进行了长达6年的追踪,运用脑扫描、认知测试、诊疗记录等手段来统计他们中有多少人患上阿尔茨海默病或其他种类的失智症。这项研究的结果发表在美国《神经学》周刊上。

5、维生素D在自身免疫性疾病中的作用

国内外学者很多在注重研究维生素D在免疫系统中的作用。因为其除了可以调节骨和钙、磷代谢以及对防治骨质疏松有一定的作用外,还能起到重要的免疫作用,调节免疫系统,影响T、B淋巴细胞等的增殖和分化。鉴于此,维生素D在一些免疫系统疾病中的作用逐渐被发现,尤其是在自身免疫性疾病,包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征及其他结缔组织病等。

维生素D除调节体内钙、磷代谢水平外,对免疫系统的广泛的作用主要是一种新的神经内分泌—免疫调节激素。维生素D能够调节先天性免疫及适应性免疫,加强了先天性免疫(抗菌活性),减低了适应性免疫(抗原表达,T、B淋巴细胞活性)。绝大多数与免疫系统功能有关的细胞均含有VDR,如单核巨噬细胞、树突细胞(DCs)、活化的T、B淋巴细胞等,维生素D对免疫系统的调节是多方面的,包括调节抗原提呈细胞的分化、淋巴细胞的增殖及细胞因子的分泌。

6、维生素D与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身的组织和细胞成分,进而导致组织损害和器官功能障碍的原发性免疫性疾病。除了遗传易患因素以外,据报道,由于维生素D摄取不够和/或日照不足导致维生素D缺乏能够引起多种自身免疫性疾病的发生,如类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)、贝赫切特综合征(BD)等。同时,由于免疫抑制剂的使用,可以加重自身免疫性疾病患者维生素D的缺乏。以上提示,维生素D与自身免疫性疾病的发生发展有着密切的联系。

 

五、维生素D的安全用药

补充维生素D期间应定期监测血清钙、血清磷、24h尿钙、血清25(OH)D以及甲状旁腺素水平等,根据结果调整用药剂量,避免由于药物过量引起高钙血症或高尿钙的发生。血清25(OH)D水平可以反应体内维生素D状态:血清25(OH)D<10μg/L(25nmol/L)为维生素D严重缺乏;血清25(OH)D<20μg/L(50nmol/L)为维生素D缺乏;血清25(OH)D>30μg/L(75nmol/L)为维生素D充足。当血清25(OH)D浓度超过150μg/L(即375nmol/L)时,就可能出现维生素D中毒,表现为高血钙及相关症状,如多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等。尿钙升高是检测维生素D过量较为敏感的指标,一般认为24h尿钙>7.5mmol(即300mg)时为高钙尿症。当然尿钙的水平受到多种因素影响,尿钙升高不一定就是维生素D中毒。如果是直接服用活性维生素D3的患者,则不能根据血清25(OH)D浓度调整药物剂量,而需要依据血清甲状旁腺素水平以及骨转换生化指标评估药物的疗效。活性维生素D及其类似物(骨化三醇、阿法骨化醇)导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D,特别是联合钙补充剂时。而且剂量越大,风险越高。对于需要长期用药的患者,建议在用药后的1、3、6个月分别进行检测血尿钙磷水平,此后可以每年2次监测血尿钙磷以及肾功能

维生素D虽然对很多疾病都起到了预防作用,但如果超量也会造成维生素D中毒。当血清维生素D水平100ng/ml(250mmol/L)为维生素D过量。当150 ng/ml(375 mmol/L)为中毒。初期症状为厌食,恶心和呕吐,继而出现尿频,乏力,神经过敏和瘙痒,肾功能受到损害,出现尿比重降低, 蛋白尿,管型及氮血症,可出现转移性钙化作用。最好最安全的做法就是根据每个人不同的情况,在医生的指导下进行服用。

如果发生中毒,立即停用维生素D,处理高钙血症,限制钙摄入,充分水化的同时,可予袢利尿剂促进钙的排泄。另可应用糖皮质激素(如强的松)抑制肠道对钙的吸收,降钙素抑制骨钙释放。除了少数严重患者有不可逆的肾损伤外,维生素D中毒预后大多良好。

 

参考文献:

1.原发性骨质疏松症诊疗指南[J]. 中华骨质疏松和矿物盐疾病杂志,2017.

2.《实用内科学》编委会.实用内科学(下册),第15版.

3.临床应用维生素D及其类似物共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018.

4、《维生素D与成年人骨骼健康应用指南》2014版

5.Carmel AS, Shieh A, Bang H, Bockman RS. The 25(OH)D level needed to maintain a favorable bisphosphonate response is ≥33 ng/ml. Osteoporos Int. 2012;23(10):2479-87.

6、Michael F. Holick, Neil C. Binkley, Heike A. Bischoff-Ferrari,et al. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.J Clin Endocrinol Metab ,2011, 96: 1911–1930

 

张君娴,女,妇产科主任医师,新疆维吾尔自治区妇幼保健院。从事妇产科临床工作30年。美国AAGL会员、中华医学会计划生育信息学组第八届委员、中国性科学理事会委员、妇幼健康研究会更年期保健专业委员会第一届委员、中国老年学和老年医学会妇科分会内分泌委员、中华医学会信息学组第八届第九届委员。

擅长:妇产科常见病及多发病的诊治、妇科内分泌与不孕不育诊治和复发性流产保胎与计划生育各类手术及女性生殖健康。