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【表型遗传咨询系列】第一节——皮肤色素改变相关遗传疾病

作者:陆颖(中南大学湘雅三医院妇产科),王艳宏(辽宁省凌源市妇女儿童医院),李荔(北京嘉禾妇儿医院),王桂芹(大连美琳达妇儿医院),张君娴(新疆自治区妇幼保健院),王若光(长沙若光医学研究中心)

 

皮肤色素改变(altered skin pigmentation)是皮肤色素先天异常的一类表型。是多种遗传病的表型之一,可表现为黑色素痣、色素沉着、黑棘皮征、色素减退、皮肤异色、牛奶咖啡斑,以及斑痣或异常等。本节列举了几种临床较为常见的皮肤色素异常表型及其相关疾病。其他遗传性皮肤疾病可参见相关遗传性皮肤疾病的著作。

(一)常见皮肤色素改变相关疾病

皮肤色素改变最常见为黑色素痣或黑色素瘤,或皮脂腺痣,或毛细血管扩张性皮肤异色改变,或色素减退等。常见于躯体神经皮肤黑变病、先天躯体性黑色素痣综合征、良性黑色素瘤、躯体表皮痣、线性皮肤腺痣、Klippel-Trenaunay综合征(肥大性毛细血管瘤综合征)、Goltz综合征/局灶性真皮发育不全等多种疾病。

皮肤色素改变相关疾病及致病基因、遗传方式,主要表型等简要列表见下表1-1。

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表1-1 常见皮肤色素改变相关疾病

皮肤色素改变 疾病 染色体位置 遗传方式 致病基因 主要临床表型特征
色素减退,色素沉着不足,眉部瘢痕性红斑(如网状红斑,小的角质样丘疹,萎缩,眉毛外侧部一半永久性脱毛,有时脱毛延伸至相邻的皮肤、头皮和面颊)。 18p缺失综合征 18p AD 身材矮小,低出生体重。圆脸,大耳发育异常。眼距远,阔鼻梁,朝天鼻孔。小颌畸形,高腭弓,错位齿。颈部皮肤多余。小阴茎,隐睾。女外生殖器发育不全。男女性腺发育不全。指弯曲。中枢神经系统发育迟缓,精神发育迟滞,肌张力障碍。 18p11.21-p11.1缺失引起的邻接基因综合征。
过多色素沉着痣 45X综合征 参见:王若光教授专题之[出生缺陷](20)Turner综合征
斑点样色素沉着或沉着不足,或色素减退 二倍体/三倍体混合型综合征 胎盘大并伴有水泡状改变,生长缺陷,第3、4指并指。不对称的产前生长迟缓对肢体骨骼的影响大于对头部的影响;混合型的个体骨骼发育可能不对称。头盖骨发育不良、前囟门大;眼间距宽,有虹膜缺损,小眼等眼部缺陷;塌鼻梁;耳位低,畸形耳;小下颌。第3、4指并指,通贯手,马蹄内翻足。先天性心脏缺陷(房间隔和室间隔缺陷)。男尿道下裂,阴茎小,隐睾,间质细胞发育不良。脑畸形,包括脑积水和前脑无裂,肾上腺发育不全和肾畸形,包括肾盂积水和肾囊性发育不良。偶见异常:头盖骨形状异常;后鼻孔闭锁;唇裂和/或腭裂;虹膜异色;皮肤有斑点样色素沉着,皮肤斑点样色素沉着不足,或二者混合型的色素发育不良;脑脊膜突出;巨舌;脐凸出或脐疝;胆管畸形,包括胆囊发育不全;肠回转不完全;拇指近位,小指弯曲,脚趾张开。
色素减退 Angelman综合征 15q11.2 AD UBE3A 大龄儿童肥胖,产后头小畸型。短头,后头部平,枕槽。凸颌。斜视,最常见外斜视。眼色素减退。屈光不正(散光、远视、近视)。伸舌,巨口,过度口水。间隙大牙齿。新生儿期喂养困难。过度咀嚼/说脏话的行为。便秘。脊柱侧凸。色素减退(仅在缺失的情况下可见)。中枢神经系统发育迟缓,严重智力迟钝,缺乏语言。共济失调,手臂抽搐。宽底步态。笨拙,不稳定,肢体颤抖,张力减退,癫痫,反射亢进。腕肘弯曲姿势,睡眠需要少。特征脑电图(EEG)放电, CT或MRI显示轻度皮质萎缩。阵发性笑声,易兴奋。对水、皱巴巴的东西(纸、塑料)有兴趣。发病年龄为6至12个月,热敏感性高。发病率为万分之一至二万分之一。70%由于15q11.2-q13母源缺失,2%由于15q11.2-q13父源UPD。2-3%由于印迹缺陷。 25%由于UBE3A突变。
皮肤白暂但对阳光敏感;溃疡处存在斑痕 Prader-Willi综合征 15q11.2 AD NDN

SNRPN

常染色体显性遗传(父亲等位基因缺失),头几个月长度减速,成年男子平均身高155厘米,成年女性平均身高:147厘米。未能在婴儿期茁壮成长,6个月至6年出现肥胖。中央型肥胖。长头症,双颞颥径窄。杏仁眼,斜视,上斜睑裂,近、远视。薄上唇。小口,嘴角向下,粘稠唾液。早蛀牙。肺换气不足,缺氧,睡眠呼吸暂停(阻塞性、中枢性或混合性)。婴儿期喂养,少呕吐。促性腺不足性腺机能减退,小阴茎,阴囊发育不全。小阴唇发育不全,发育不全阴蒂。隐睾,闭经,月经过少。骨质疏松症,骨量减少,脊柱侧凸,驼背。小手(身高年龄小于25%),手掌狭窄,尺侧缘直,指弯曲,并指。小脚(身高年龄< 10%)。皮肤、指甲和头发色素减退。白皙皮肤,太阳敏感。发金黄色至浅棕色头发,前额发上梳。轻度至中度智力迟钝(约90%),学习障碍,新生儿重度低张力症随年龄增长而改善。癫痫,大肌肉动作协调能力差,运动协调能力差,脑发育迟缓,高痛阈,睡眠障碍。新生儿吸吮和吞咽反射差。语音不清晰,儿童期多食症(食欲过盛及偏食)。固执,愤怒,过多皮肤抓伤。超鼻音。婴儿期微弱或吱吱哭声。代谢温度不稳定。高胰岛素血。生长激素缺乏。宫内胎儿活动减少,臀位。70%荧光原位杂交15q11.2位点父系等位基因缺失邻接基因综合征。母源UPD。罕见继发于染色体易位的病例。
痣、黑皮病,神经病变 躯体神经皮肤黑变病(见图1-1) 1p13.2 NRAS 皮肤巨大黑色素瘤,常遍布整个躯干或在腰骶部,或在头皮、面部或颈部的相互结合的、小的或中等大小的先天性黑素细胞痣,或伴破损。软脑膜-蛛网膜增厚、色素沉着伴有巢状或斑片状黑皮细胞,有颅脑损伤;多累及脊柱;软脑膜黑素瘤。癫痫发作和中枢神经功能障碍;脑水肿;脊髓和髓鞘易受累;颅神经麻痹。
巨大痣或大片黑皮,或卫星样数百处 先天躯体性黑色素痣综合征(见图1-2) 1p13.2 NRAS 先天性黑素细胞痣,大多数病变大于20厘米,有些超过60厘米,甚至可覆盖80%身体总面积。伴或不伴多毛。小的卫星色素性病变也可出现在全身数百处。面积越大与恶性黑色素瘤有关增高。面容特征包括前额宽或突出,眶周饱满,鼻梁狭窄小短鼻,圆脸,面颊饱满,上颌骨突出,下唇外翻。
黑色素瘤,或突出,色素沉着 {躯体性Spitz痣或溢出痣} (见图1-3) 11p15.5 HRAS Spitz痣是由上皮样细胞或梭形细胞组成的良性黑色素瘤。通常以孤立性皮肤肿瘤的形式出现,或肉芽肿、或播散型。溢出痣(斑点性小痣)为先天性高色素斑块,渐进为暗色斑和丘疹。溢出痣可呈小扁豆样突出,或黑痣,或Spitz痣,或黑色素瘤。
表皮痣 躯体表皮痣(见图1-4) 1p13.2

3q26.32

4p16.3

11p15.5

NRAS

PIK3CA

FGFR3

HRAS

先天性病变,局部表皮增厚,伴有色素沉着,多循Blaschko线分布。或呈现为毛茸茸痣。也可表现为皮脂腺痣,是由表皮、皮脂腺和高分泌成分组成的错构瘤。上述几种病变可发展为继发性肿瘤或恶性黑色素瘤。
色素过度沉着线性痣 体细胞嵌合Schimmelpenning-Feuerstein-Mims综合征(线性皮脂腺痣综合征)(见图1-5) 1p13.2

11p15.5

12p12.1

NRAS

HRAS

KRAS

线性分布皮脂腺痣及色素沉着、过度角化,多发于面部伴有中枢神经系统同侧变异常、眼部异常和骨骼缺损。也可侵袭躯干和四肢。癫痫发作,智力缺陷。不对称性过度生长,骨龄老化。
色素增生和皮肤条纹,新生儿期和儿童期的皮肤溃疡和小疱,大理石样纹,毛细血管扩张 Klippel-Trenaunay综合征(肥大性毛细血管瘤综合征)(见图1-6) 8q22.3 IC 肢体不对称性肥大,血管畸形,静脉曲张。先天性或儿童早期的肢体肥大,常累及单一肢体,多数累及下肢。毛细血管、静脉和淋巴管的血管畸形可以发生在任何部位,常见于腿部、臀部、腹部和下部躯干,多数累及单侧,双侧也很常见,静脉曲张分布不规则。
色素减退,面部丘疹,眶周皱纹形成伴有色素沉着,新生儿皮肤鳞屑或剥脱 少汗(无汗)性外胚层发育不良症 Xq13.1 XLR EDA 皮肤薄,发育不良,如前。毛发干、细、色浅、稀疏甚至缺如;汗腺-外分泌腺(小汗腺)发育不良甚至缺如;皮脂腺发育不良甚至缺如。粘膜发育不良,口腔和鼻粘膜粘液腺缺如;支气管黏膜粘液腺有缺失。发育不全或先天性无牙致牙槽嵴缺失。低鼻梁,小鼻,鼻翼发育不良,前额丰,眶上嵴突出,突唇。
手掌及跖肌皮肤角化,剥皮样红斑,局部或全身多处的皮肤糜烂,过度角化症,斑片状、部分汗腺缺陷,部分无汗症,色素沉着 Hay-Wells综合征 3q28 AD TP63 外胚层发育不良,椭圆脸,鼻梁宽阔,上颌骨发育不良,唇裂/腭裂,牙齿锥形间隙宽,牙发育不全或部分缺齿,线性睑缘粘连。皮肤见前。指甲缺如或营养不良。毛发坚硬、稀疏。
皮肤干、红、粗糙、红斑和鳞样皮肤,红角皮病 Kid综合征 13q12.11 AD GJB2 感音性耳聋。皮肤变厚并伴随皮革样外观;非鳞屑性红角皮病斑块,伴红晕;小囊角化症多在上肢伸肌面、头皮和鼻部。手足角质增生指甲营养不良和牙齿畸形;头发、眉毛、睫毛细疏。角膜营养不良,畏光、流泪、角膜破坏视力丧失。隐睾,口腔粘膜白斑病、红斑病、裂缝舌。
皮肤痣 Mulibrey侏儒综合征 17q22 AR TRIM37 发育缺陷,手足显得很大。头长三角脸,前额突,鼻扁平,舌小,眼底呈黄色斑点和色素色素渐少,脉络发育不全。进展性粘连性心包增厚伴肝肿大,颈静脉怒张;多种纤维组织发育异常,尤其是胫骨骨纤维;肌张力低;嗓音高尖;二尖瓣发育不全。
薄而白暂,轻度角化症 缺指(趾)-外胚层发育不良-唇腭裂综合征1型/?EEC综合征1型 7q11.2-q21.3 AD 上颌骨发育不足,轻度颧骨发育不全,听力丧失,小耳廓及畸形。 蓝虹膜,畏光,眼裂狭小,睑缘、泪管及泪囊炎,毛发眉睫稀疏,鼻尖扁平,唇裂、腭裂,口腔干燥症,腮腺导管缺失。小牙,部分性牙齿发育不全,龋齿,鼻孔闭锁 ,乳头发育不良,小阴茎,隐睾,阴道横隔,肾发育不良,肾积水,重复肾集合系统,巨输尿管,膀胱输尿管反流,膀胱憩室,并指(趾),缺指(趾),皮肤白皙,轻度角化过度,凹点性指甲。精神发育迟缓,半叶型前脑无裂畸形。生长激素缺乏,低促性腺素性功能减退,中枢性尿崩症。
线性或网状色素沉着,粉红色或红色的萎缩斑;毛细血管扩张;局部皮肤脂肪瘤及其瘤节;血管纤维瘤结节和轮状乳头状瘤;皮肤瘢痕化。 Goltz综合征(FDH)/局灶性真皮发育不全/Goltz-Gorlin综合征(图1-7) Xp11.23 XLD PORCN 锁骨发育不良。线性或网状色素沉着,粉红色或红色的萎缩斑;毛细血管扩张;局部皮肤脂肪瘤及其瘤节;血管纤维瘤结节和轮状乳头状瘤;皮肤瘢痕化。指尖甲发育不全。骨骼不对称如手、足不对称,并指(趾),短指(趾),或少指(趾),或多指(趾),或肢体远端缺如。头骨不对称,脊柱侧凸,隐性脊柱裂,关节松弛,纹状骨病。头发稀疏,脆性大,头部和耻骨区局限性脱毛。指甲营养不良、狭窄或发育不全或缺如。
下腹部、腿上部和臀部的硬皮病样改变;阳光暴露部位有不规则色素样改变进展性明显 Hutchinson-Gilford早老

Nestor-Guillermo早老综合征

1q22

11q13.1

AR,AD

AR

LMNA

BANF1

产后18个月内出现秃发,伴随毛囊退行性病变。发育不良生长迟缓生长速度是正常同龄儿的1/3~1/2;面部发育不全和小颌;皮肤薄;头皮静脉突出;下腹部、腿上部和臀部硬皮病样改变;阳暴露部位有不规则色素样改变,随着年龄增加越发明显。指甲脆弱、卷曲,淡黄色;皮下脂肪减少,脂肪萎缩最后是面颊和会阴部。1~2岁时关节僵硬或部分弯曲,骑马样姿势。骨骼发育不全、萎缩和退行性变,纤细的管状骨、锁骨发育不良,小胸廓;颅骨薄伴囟门骨化延迟;骨质疏松明显;骨骼发育不全。 牙萌发迟,牙列不齐,先天性无齿症和齿发育不全。5岁起即出现广泛性动脉粥样硬化;随着年龄的增长,会出现心脏杂音和左室肥大。
单侧鱼鳞病样皮肤缺损,或鱼鳞病样痣或炎性表皮痣,中线分界清晰,棘皮症表皮 CHILD综合征 Xq28 XLD NSDHL 单侧短肢畸形,或从肢体缺失到掌部和指(趾)骨发育不全。肘和膝部蹼化, 关节挛缩。单侧鱼鳞病样皮肤缺损;单侧秃发,角化过度,指甲破损;角质层角化不全,棘皮症表皮。同侧骨骼发育不全,可涉及骨骼的任何部分。心脏中隔缺损,单冠脉口,单心室,单侧肾缺如。
红斑和厚鳞屑,渐进为毛囊性皮肤萎缩伴桔皮样大毛孔和鱼鳞病 X连锁显性型斑点状软骨发育异常 EBP Xp11.23 XLD 不对称肢体短小,斑点矿化早,新生儿红斑和厚鳞屑,后期进展为可变的毛囊性皮肤萎缩伴“桔皮样”的大毛孔和鱼鳞病。生长不足。低鼻梁扁平脸,颧骨隆突发育不全伴睑裂下斜,白内障。骨骺斑点状矿化区不对称缩短,各种关节挛缩。毛发稀疏、粗糙,头皮斑秃。
低色素沉着线 Pallister-Killian综合征/Killian/Teschler-Nicola综合征(12p四体) 12p SMo 产后生长迟缓,肥胖。精神发育缺陷,语言迟缓,癫痫,肌张力低挛缩。前额头发稀疏伴眉毛和睫毛稀疏;前额突出,眼裂上斜,眼距宽,上睑下垂,斜视,内眦赘皮;鼻根宽,短鼻;颊丰满,人中长,上唇薄,唇弓明显;下唇突,出牙迟;耳大厚而突小耳轮;短颈。色素沉着异常皮肤条纹状,手大,短指,副乳,臂和腿不成比例变短。
颧颊潮红 Sotos综合征1型 NSD1 5q35.3 AD 出生后发育过度,巨颅,骨龄超前,长窄脸,高前额,身材修长,脊柱侧凸,焦虑性行为异常,侧脑室增宽,智力缺陷。
Sotos综合征2型 NFIX 19p13.13 AD
? Sotos综合征3型 APC2 19p13.3 AR
头皮、脸、颈、躯干上部和上肢斑丘疹状痣 毛发-鼻-指(趾)综合征II型/Langer-Giedion综合征/Trichorhinophalangeal 综合征 8q24.1 deletion 8q24.11-q24.13 AD 智力低下,小头。耳大,耳廓凸出,眉重,眼窝深,球形鼻,鼻翼及中隔厚,鼻孔向后呈帐篷形及宽鼻梁,人中长隆凸,上唇薄,下颌骨塌陷。头发稀疏。皮肤松弛,斑丘疹状的痣。外生骨疣,股骨头骨骺Perthes样变,翼状肩胛骨,并指(趾),关节松弛,肌张力减退,外斜视。
痔样基底细胞瘤;表皮囊肿;点状角化不良凹陷,粟粒疹 基底细胞痣综合征/Gorlin综合征 PTCH2

PTCH1

SUFU

1p34.1

9q22.32

10q24.32

AD

AD

AD

痣样基底细胞上皮瘤、颌骨囊肿和分叉肋骨,髓母细胞瘤,胸柱侧凸,脑积水。
严重遗传性过敏性皮到表皮角化/鱼鳞样 心-面-皮肤综合征 BRAF

KRAS

MAP2K1

MAP2K2

7q34

12p12.1

15q22.31

19p13.3

AD

AD

AD

AD

智力低下, 肌张力低;眼球震颤;斜视;轻度脑积水、皮质萎缩、额叶发育不良和/或脑干萎缩;脑电图异常。生长缺陷,骨龄延迟。头大,前额大突出, 颞窄, 眼眶浅;眼裂下斜;内眦赘皮;眼距宽; 上睑下垂, 眼球突出; 鼻短上翘, 人中凸出;后旋低位耳, 颈蹼。心脏缺陷,房间隔缺损和肺动脉狭窄。头发稀疏弯曲,无眉毛和睫毛;皮肤遗传性过敏性皮炎,表皮角化/鱼鳞样损害。
四肢和躯干皮肤条纹、螺形纹或花斑状色素减退 ITO黑色素过少症 脱色性色素失禁症,智力低下,癫痫。大头,面容粗糙,眼距宽,内眦赘皮,厚唇,腭裂或唇裂,耳廓畸形。虹膜异色症,视网膜色素异常,斜视。多毛,弥漫性脱发,牙齿发育不良,齿列不齐。指(趾)弯曲,并指(趾),缺指(趾),多指(趾),拇指三指节,膝外翻。脊柱后侧凸或脊柱前凸,身材矮小。
口周或腭部点状色素沉着;皮肤变厚或灰暗 Simpson-Golabi- Behmel综合征 GPC3 Xq26.2 XLR 产前和产后过度发育、粗糙的面容、先天性心脏缺陷及其他先天性异常,男性患者表现有尿道下裂
黑素细胞增多,脂斑 Hunter综合征(Mucopolysaccharidosis II) IDS Xq28 XLR 粘多糖病II是一种罕见的x连锁隐性遗传病,由溶酶体酶艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏引起,导致几乎所有细胞类型、组织和器官中糖胺葡聚糖的逐渐积累。MPS II患者在尿液中排泄过多的硫酸软骨素B(硫酸皮质素)和硫酸肝素(硫酸肝素)。轻度侏儒症,,成人身高120-150cm。常见异常大约2~4岁发病。

1~4岁期间出现发育迟缓,舟状头,巨头。面容粗糙,听力损失,复发性中耳炎。无角膜混浊,视神经乳头水肿,视网膜色素沉着,上睑下垂。粘液样鼻分泌物。巨舌,丰满嘴唇,延迟牙齿萌出,牙间距较大。短颈。瓣膜性心脏病,缺血性心脏病,充血性心力衰竭。气管支气管软化症,阻塞性睡眠呼吸暂停。哮喘,腹股沟疝,脐疝。肝脾肿大,腹泻,肠假梗阻,骨发育障碍,驼背,弯曲挛缩。爪形手,高弓足。背部、上臂和大腿有鹅卵石样的皮肤损伤,多毛症。神经退化导致严重的智力迟钝,颈髓受压,脑积水。IIB智力正常,癫痫。声音沙哑。实验室异常:纤维母细胞、羊膜细胞和白细胞中碘磺酸盐硫酸酯酶缺乏,皮肤和硫酸肝素在尿液中的排泄。IIA发病年龄2-4岁,IIA(严重)和IIB(轻微),IIA患者15岁前死亡,IIB存活至20 -60岁。idurate -2-硫酸酯酶基因突变引起。

不对称的色素沉着,偶尔变厚,相对较干,出生时皮肤着色不均,尤其是着色较黑的患者更加明显。 Menkes病(Menkes综合征) ATP7A Xq21.1 XLR 特点是普遍缺乏铜。临床表现为多种铜依赖酶的功能障碍。生长发育缺陷,有时出生时就很矮小。大脑皮层严重退行性变如神经胶质增生和萎缩;易激惹,癫痫发作,颅内出血,体温低和喂养困难。面颊虚胖,缺乏表情。头发稀疏,短粗硬,色浅,卷曲、断裂。Wormian骨,肋骨和股骨干骺端变宽,侧面骨刺,易折。视敏度差,近视,斜眼;齿龈增厚和乳牙延迟;胃肠出血伴息肉,幽门狭窄,食管裂孔疝;膀胱憩室;动脉壁弹性内膜的铜依赖性交联缺陷引起动脉拉长和膨起。羊水细胞摄取过多铜及基因检测可产前诊断。
褐色色素沉着 Fanconi全血细胞减少综合征

Fanconi贫血,互补组T

?Fanconi anemia, complementation group V

MAD2L2 1p36.22 AR (FA)是一种临床和遗传异质性疾病,可导致基因组不稳定。特征性临床特征包括主要器官系统发育异常、骨髓早发型衰竭和高易感性癌症。FA的细胞特征是对DNA交联剂过敏,染色体畸变的高频率提示DNA修复缺陷(Deakyne和Mazin, 2011)[12]。

身材矮小,多发生于胚胎期。部分小头和智力缺陷。可有眼异常如小眼畸形,上睑下垂、斜视、眼球震颤。轴前缺陷如桡骨发育不全或不发育,拇指发育不全或不发育,或多拇指畸形。先天肾及尿道异常,尿道下裂、小阴茎、小睾丸或隐睾。血液全血细胞减少,网状细胞减少,红细胞形态异形大小不一,白细胞和血小板减少;骨髓细胞成分减少;白细胞过多;骨髓异常增生征等。可见神经元迁移异常,Arnold-Chiari畸形或单个脑室,神经管闭合缺陷,脑积水,胼骶体缺如,透明隔缺如。气管食管瘘或伴食管闭锁,十二指肠及肛门直肠闭锁,十二指肠蹼,肠旋转不良,肠梗阻,环状胰。Sprengel畸形(高位肩胛),脊柱侧凸或后凸,肋骨异常,先天性髋脱位,骶骨发育不良或不发育,Perthes病(幼年性变形性骨软骨炎),下肢不等长,马蹄内翻足,近端指(趾)膝外翻,并指。心脏缺陷,耳异常,耳聋。

Fanconi anemia, complementation group T UBE2T 1q32.1 AR
Fanconi anemia, complementation group L PHF9 2p16.1 AR
Fanconi anemia, complementation group D2 FANCD2 3p25.3 AR
Fanconi anemia, complementation group E FANCE 6p21.31 AR
?Fanconi anemia, complementation group U XRCC2 7q36.1 AR
Fanconi anemia, complementation group G XRCC9 9p13.3
Fanconi anemia, complementation group C FANCC 9q22.32 AR
Fanconi anemia, complementation group F FANCF 11p14.3
Fanconi anemia, complementation group D1 BRCA2 13q13.1 AR
?Fanconi anemia, complementation group R RAD51A 15q15.1 AD
Fanconi anemia, complementation group I FANCI 15q26.1 AR
Fanconi anemia, complementation group P SLX4 16p13.3 AR
Fanconi anemia, complementation group Q ERCC4 16p13.12 AR
Fanconi anemia, complementation group N PALB2 16p12.2
?Fanconi anemia, complementation group W RFWD3 16q23.1 AR
Fanconi anemia, complementation group A FANCA 16q24.3 AR
Fanconi anemia, complementation group S BRCA1 17q21.31 AR
Fanconi anemia, complementation group O RAD51C 17q22 AR
Fanconi anemia, complementation group J BRIP1 17q23.2
Fanconi anemia, complementation group B FANCB Xp22.2 XLR
局部白化病包括眼底色素减少,白色的睫毛、眉毛和额发,少白头,低色素性皮肤损伤,低色素虹膜炎 Waardenburg综合征

Waardenburg syndrome, type 2B

WS2B 1p21-p13.3 AD 睑裂小伴内眦移位,瞳孔直径不等;鼻梁高宽伴鼻翼发育不良,一字眉及刷形眉,皮肤表型如前。后半规管发育不良,耳聋,下颌骨宽。还可见额缝未闭,斜视,圆鼻尖,上唇弓形双唇丰满,平人中,唇及腭裂。心脏室缺,上肢有缺陷,食道及肛门闭锁,Hirschspung神经节细胞缺乏症。多囊性肾发育不良,阴道及子宫附件缺如。神经管闭合缺陷,Sprengel异常,额外的椎骨及肋骨,脊柱侧凸。
Waardenburg syndrome, type 1 PAX3 2q36.1 AD
Waardenburg syndrome, type 3 PAX3 2q36.1 AD, AR
Waardenburg syndrome, type 2A MITF 3p13 AD
Waardenburg syndrome/ocular albinism, digenic MITF 3p13 AD
Waardenburg syndrome, type 2C WS2C 8p23
Waardenburg syndrome, type 2D SNAI2 8q11.21 AR
Waardenburg syndrome/albinism, digenic TYR 11q14.3 AD
Waardenburg syndrome, type 4A EDNRB 13q22.3 AD, AR
初起皮肤水疱及其后数周沿四肢和躯干周围呈线状分布,水疱愈后皮肤红斑及过度角化。躯干沿着Blaschko线呈条纹状和螺旋状色素沉着,皮肤色素沉着消退处苍白、无毛斑片状或条纹状皮损。 色素失禁症(色素失调综合征)(见图1-11、12) IKBKG Xq28 XLD 皮肤表型如前述。身材矮小,脑水肿,智力发育迟缓,痉挛或癫痫发作,小头。头皮萎缩性斑秃;毛发无光泽、坚硬、粗糙或稀疏。部分斜视伴屈光不正;视网膜缺血、新生血管增生、出血和纤维化,泪管狭窄。牙萌迟、锥形牙,发育不全。指甲营养不良,指甲隆起或凹陷;严重的如指甲破裂,甲下角化病性肿瘤。并指(趾)。多乳头症,乳头发育不良及色素沉着,湿疹。脊柱后侧凸,半椎体,多肋骨,偏侧肢体萎缩或短臂、短腿。
色素减退,手掌和足底厚且角化不良;肘、腋窝、乳头、阴部和指节过度色素沉着 Clouston综合征 GJB6 13q12.11 AD 皮肤表型如前。秃头或毛发发育不良。斜视,睫毛和眉毛缺失。.指甲不发育或发育不良。偶见智力迟钝,白内障,畏光,听力丧失,身材矮小,颅骨厚,指(趾)骨末端长簇毛。
黑色素斑,色素沉着或表皮色素带在唇、颊黏膜、口周、有时在指(趾)或其他部位出现为兰-灰色或褐色点状、垂直分布。 Peutz-Jeghers综合征 STK11 19p13.3 AD 皮肤表型如前术。多发性息肉病如胃部错构息肉;小肠和结肠息肉。偶见于鼻咽,膀胱,胆道和支气管黏膜。息肉和胃肠道柱状上皮部位都可发生腺瘤和恶变。患者中约35%发生肠外恶性肿瘤,如支气管源性癌;甲状腺、胆囊、胆管的良和恶性肿瘤;乳腺癌常为导管性癌;胰腺癌;生殖道恶性肿瘤如宫颈恶性腺瘤,同性性早熟性卵巢性索肿瘤和男子乳腺发育的睾丸性索肿瘤和支持细胞瘤等可导致性早熟。
不规则红斑逐渐演变为网状皮肤异色病(毛细管扩张、瘢痕、不规则色素沉着和脱色萎缩)。暴露部位或臀部。部分过度角化,或皮肤异色前水疱,光敏。手掌足底角化过度,非黑色素细胞皮肤癌。 Rothmund-Thomson综合征 RECQL4 8q24.3 AD 表型临床差异巨大。多数产前矮小,部分偏身肥大,智力低下。皮肤表型如前述程度不一。前额外凸,小鞍鼻,尖下巴。少白头,毛发稀疏,偶秃,眉毛睫毛及头面部和阴毛稀疏。带状白内障(双侧青少年型)。牙龋齿或异位,小牙或无牙。可偶见角膜发育不良,拇指发育不良甚至缺如,并指,指甲小营养不良。手足小,前臂短,膑骨缺失,足畸形。骨质疏松,区域性囊性或硬化改变。小头,脑积水,颅骨早闭,腭裂,高血压,高胆固醇血症,甲状腺功能低,脊柱侧凸,骨肉瘤,性发育延迟或性腺发育不良,隐睾,月经失调,肛门前置,环状胰,生长激素分泌不足,无汗,噬中性白细胞减少等。
光照敏感,雀斑,进行性皮肤萎缩伴随不规则色素沉着,皮肤毛细血管扩张,血管瘤,角化,基底细胞癌和鳞状细胞癌,其次可发生角化棘皮瘤、腺癌、黑色素瘤 着色性干皮病

Xeroderma pigmentosum, group A

XPA 9q22.33 AR 着色性干皮病是一种遗传异质性的常染色体隐性遗传疾病,其特征是随着早期癌变对阳光的敏感性增加。一些患者出现神经症状或更严重的临床表型,称为de Sanctis-Cacchione综合征 (278800) 。包括XPA(278700),XPB (610651), XPC (278720), XPD (278730), XPE (278740), XPF (278760) 、 (XPG278780) 、XPV (变异型278750)。皮肤表型如前述。眼畏光,复发性结膜充血,角膜异常如暴露性角膜炎所致角膜混浊或血管形成,结膜、角膜、眼睑肿瘤。口周皮肤萎缩导致张口困难,舌尖、齿龈、腭鳞状细胞癌。缓慢进行性神经系统异常,偶并发智力迟钝;小头畸形,大脑萎缩,舞蹈手足徐动症,共济失调和痉挛性四肢瘫,听力减退,言语异常,脑电图异常。偶见原发性肿瘤,包括脑瘤、肺癌和白血病;免疫系统异常,频发感染。
Xeroderma pigmentosum, group B ERCC3 2q14.3 AR
Xeroderma pigmentosum, group C XPC 3p25.1 AR
Xeroderma pigmentosum, group D ERCC2 19q13.32 AR
Xeroderma pigmentosum, group E, DDB-negative subtype DDB2 11p11.2 AR
Xeroderma pigmentosum, type F/Cockaynesyndrome

Xeroderma pigmentosum, group F

ERCC4

ERCC4

16p13.12

16p13.12

AR

AR

Xeroderma pigmentosum, group G/Cockaynesyndrome

Xeroderma pigmentosum, group G

ERCC5

ERCC5

13q33.1

13q33.1

AR

AR

Xeroderma pigmentosum, variant type POLH 6p21.1 AR
牛奶咖啡斑,疣状痣,皮肤痣,脂肪瘤,血管瘤,散在的皮肤肿块,局限于表皮或皮下生长良性异质性的周围神经鞘瘤(见图1-8)。 神经纤维瘤病,

Neurofibromatosis, type 1

NF1 17q11.2 AD 皮肤青春期前即出现6个或以上,最大直径超过5mm牛奶咖啡斑;青春期开始后,牛奶咖啡斑最大直径超过15mm;90%的患者在7岁之前出现腹股沟或腋窝处雀斑;99%的患者在1岁以前出现6个或以上直径在5mm以上斑。神经纤维瘤为良性异质性的周围神经鞘瘤,常为散在皮肤肿块,局限于表皮或皮下生长;哑铃形椎孔内肿瘤或分散的丛状的神经纤维瘤。多数在10岁即出现Lisch结节或色素虹膜错构瘤;巨头,轻度身材矮小等。

偶见视神经胶质瘤,星形细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤以及神经纤维瘤。部分癫痫发作或脑电图异常。少数智力缺陷,半数伴有学习障碍、多动及语言障碍;脑血管萎缩,头痛,脑积水。脊柱侧凸,漏斗胸,小腿呈弓形、发育不良,出生时即有假关节,骨损伤伴有局限性骨硬化、肋骨融合、脊柱裂、髌骨缺失,桡骨、尺骨脱位,骨骼局限性增生、椎体呈扇贝形,椎弓根变形;蝶骨冀发育不良。皮肤痣,脂肪瘤,血管瘤。肾脏、胃、心脏、舌、膀胱部位神经纤维瘤(错构瘤)。并指(趾),青光眼,上睑下垂,角膜混浊,潜在性虹膜恶性黑色素瘤,恶性周围神经鞘瘤,性早熟,疣状痣,嗜铬细胞瘤,肺动脉狭窄,内膜、基质血管过度增生,高血压等。

Neurofibromatosis, type 2 NF2 22q12.2 AD
Neurofibromatosis-Noonan syndrome NF1 17q11.2 AD
鱼鳞癣状,或严重皮肤胶质变(图1-9) 鱼鳞病

ichthyosis

参公众号(王若光教授专题之[出生缺陷](18)鱼鳞病
色素异常,多乳头,血管瘤, 胎儿丙戊酸盐综合征 双额径变窄,前额高,内眦赘皮与眶下皱襞或沟相连,内眦距离过宽,鼻梁宽而低,矮鼻子,鼻孔前倾前屈,面中部发育不全,长人中,唇缘薄,小口与小颌。主动脉缩窄,左心发育不全,主动脉瓣狭窄,(先天性)主动脉弓断离,房间隔第二孔(未闭)型缺损,肺动脉瓣闭锁不伴室间隔缺损,膜周室间隔缺损。手指和脚趾细长,小关节挛缩,过度凸起的指甲。腰骶脊柱裂,近视。偶见表型如生长和智力发育迟缓,脑萎缩,透明隔囊肿,隔-视轴发育不良,内斜视,眼震,泪小管异常,小眼畸形,虹膜缺损,白内障,角膜混浊,腭裂,听力丧失,多乳头,血管瘤,色素异常,尿道下裂,腹股沟疝和脐疝,跻突出,宽胸,分叉肋骨,轴后性多指症,桡骨线减少缺欠,指甲发育不良,足内侧缺陷,拇指三节指骨,气管软化,肺发育不良,喉发育不良,肾发育不良等。

注:相关疾病根据目前已报告的文献检索归纳,仅列出了相关疾病主要表型及皮肤色素改变特征。遗传方式:AD:常染色体显性;SMo:体细胞嵌合;IC:孤立事件;?:疾病与基因关系待进一步确认;{}:突变怀疑导致了多因素的病症或感染。

 

NRASHRASKRAS基因引起病变属体细胞变异,因此需要局部组织取材进行基因诊断。

皮肤色素改变也见于染色体病,包括如下:

18p缺失综合征(色素减退);

45X综合征(过多色素沉着痣);

二倍体/三倍体混合型综合征(斑点样色素沉着或沉着不足,或色素减退);

Angelman综合征(色素减退);

Prader-Willi综合征(皮肤白暂但对阳光敏感;溃疡处存在斑痕)等。

鱼鳞病,参见“王若光教授专题之[出生缺陷](18)鱼鳞病

 

(二)白化病(albinism)

眼、皮肤白化病是一种遗传异质性的先天性疾病,其特征是头发、皮肤和眼睛色素沉着减少或缺失。“白化病”一词包括特定的眼部变化,这是发育中的眼睛黑色素减少的结果;这些异常的眼睛和光学系统是特定的和必要的诊断。除了虹膜和视网膜色素的减少,视力的变化还包括视力下降、交叉处视神经的错位和眼球震颤(King et al., 2001)[13]。

虽然由TYR基因突变引起的OCA被经典地称为“酪氨酸酶阴性”OCA,但 Tripathi et al. (1992)指出,一些“酪氨酸酶阳性”OCA患者可能确实存在TYR突变,导致残余酶活性。这些患者可分为OCA1B。

眼皮白化病的遗传异质性

TYR基因突变引起的OCA1在临床上分为两种类型:IA型、OCA1A型和IB型(OCA1B; 606952),其特征是酪氨酸酶活性降低。OCA2  (203200)、OCA3 (203290)和OCA4  (606574)是较为温和的形式,分别由OCA2  (611409)、TYRP1  (115501)和MATP (SLC45A2; 606202) 基因突变引起。OCA5  (615312) 已被定位到染色体4q24。OCA6(见113750)是由SLC24A5基因 (609802)突变引起的。OCA7  (615179) 是由C10ORF11基因 (614537)突变引起的。

另见眼白化病 (OA1; 300500),其表型仅局限于眼部受累。

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MIM number
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MIM number
4q24 Albinism, oculocutaneous, type V AR 615312 OCA5 615312
5p13.2 Albinism, oculocutaneous, type IV 606574 SLC45A2 606202
9p23 Albinism, oculocutaneous, type III AR 203290 TYRP1 115501
10q22.2-q22.3 Albinism, oculocutaneous, type VII AR 615179 LRMDA 614537
11q14.3 Albinism, oculocutaneous, type IB 606952 TYR 606933
11q14.3 Albinism, oculocutaneous, type IA AR 203100 TYR 606933
15q12-q13 Albinism, oculocutaneous, type II AR 203200 OCA2 611409
15q12-q13 Albinism, brown oculocutaneous AR 203200 OCA2 611409
15q21.1 [Skin/hair/eye pigmentation 4, fair/dark skin] AR 113750 SLC24A5 609802
15q21.1 Albinism, oculocutaneous, type VI AR 113750 SLC24A5 609802
16q24.3 {Albinism, oculocutaneous, type II, modifier of} AR 203200 MC1R 155555

 

(三)大疱性表皮松解症

大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa,EB)分为遗传性(先天性)和获得性(epidermolysis bullosa acquisita,EBA)两种。

遗传性EB依据发病部位不同可分为三类:①单纯性大疱性表皮松解症(simplex EB,EBS),水疱在表皮内;②交界性大疱性表皮松解症(junctional EB,JEB),水疱发生于透明层;③营养不良性大疱性表皮松解症(dystrophic EB,DEB),水疱发生在致密下层。

EBS与编码角蛋白5和14的基因突变有关;JEB与编码板层素5、ⅩⅦ型胶原(BPAG2)等物质的基因突变有关;DEB与编码Ⅶ型胶原的基因(COL7A1)突变有关。由于编码表皮和基底膜带结构蛋白成分的基因突变,使这些蛋白合成障碍或结构异常,导致不同解剖部位水疱的产生。

EBA患者是一种自身免疫性疾病。病因不明,有研究发现与体内产生抗Ⅶ型胶原抗体和HLA-DR2阳性有关。

soma online overnight 临床表型

各型大疱性表皮松解症的共同特点是皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后出现水疱及血疱,好发于肢端及四肢关节伸侧,严重者可累及机体任何部位。皮损愈合后可形成瘢痕或粟丘疹,肢端反复发作的皮损可使指趾甲脱落。

单纯型仅累及肢端及四肢关节伸侧,不累及黏膜,皮损最表浅,愈后一般不留瘢痕。营养不良型可累及任何部位(包括黏膜),病情多较重,常在出生后即出现皮损,且位置较深,愈合后遗留明显的瘢痕,肢端反复发生的水疱及瘢痕可使指趾间的皮肤粘连,指骨萎缩形成爪形手;口咽部黏膜反复溃破、结痂可致张口、吞咽困难,预后不佳。交界型罕见,出生后即出现广泛水疱、大疱及糜烂面,预后差,多在2岁内死亡。

EBA多发生在老年人,皮损好发生在手指、足、肘膝关节侧面,容易受外伤的部位,皮损为无炎症反应的皮肤上形成水疱、大疱、糜烂等损害,愈后可留萎缩性瘢痕,可见粟丘疹,部分病人伴有毛发、甲损害,以及黏膜损害。

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表1-2 遗传性大疱性表皮松解症致病基因

疾病 染色体位置 遗传方式 致病基因 主要临床表型特征
大疱性表皮松解症,

Epidermolysis bullosa simplex, Koebner type

12q13.13 KRT5 AD 单纯局部型

常染色体显性,手掌和鞋底经常起水泡,萎缩疤痕(罕见)。粟粒疹。手掌和脚掌角化过度,呈局灶性(部分成年患者)。电镜基底角质形成细胞内的分裂。儿童早期或青春期发病,已有报告成人早期发病,疾病在夏季炎热时加剧。

Epidermolysis bullosa simplex, Koebner type 17q21.2 KRT14 AD
Epidermolysis bullosa of hands and feet 17q25.1 ITGB4 AD
Epidermolysis bullosa, junctional, non-Herlitz type 1q25.3 LAMC2 AR 交界,非Herlitz型

常染色体隐性。口腔粘膜水疱,龋齿,牙发育不全,珐琅斑。真皮嵴缺失,轻微手指挛缩,手掌多汗症。跖角化过度。无疤痕皮肤起泡(手、脚、肘部、膝盖-青春期发病)。皮肤乳头脱落,表面弹性纤维的损失。电镜显示连接性水疱形成,透明板加宽,正常的半桥粒。指甲营养不良(儿童期或青春期发病),脆弱。

遗传异质性。

为较轻型。

Epidermolysis bullosa, junctional, non-Herlitz type 1q32.2 LAMB3 AR
Epidermolysis bullosa, junctional, localisata variant 10q25.1 COL17A1 AR
Epidermolysis bullosa, junctional, non-Herlitz type 10q25.1 COL17A1 AR
Epidermolysis bullosa, junctional, non-Herlitz type 17q25.1 ITGB4 AR
Epidermolysis bullosa, generalized atrophic benign 18q11.2 LAMA3 AR
Epidermolysis bullosa dystrophica, AR 3p21.31 COL7A1 AR 营养不良型

常染色体隐性。出生或婴儿期发病。营养不良导致生长不良,角膜磨损,眼睑溃疡,结膜炎,角膜瘢痕,白内障。小口,口腔水泡,舌粘连。牙釉质发育不全。食管水泡,食管狭窄,吞咽困难,肛门水泡,便秘。关节挛缩,指(趾)融合,皮肤性并指(趾),连指(趾)畸形。皮肤营养不良性大疱性表皮松解症。反复大疱,糜烂,脆弱,严重萎缩疤痕,粟粒疹。粘膜病变,可出现丘疹样病变,病变区先天性皮肤缺失。电镜-基底膜致密斑,真皮-表皮交界处锚定纤维减少或缺失,锚定原纤维营养不良,胶原VII染色减少。指甲营养不良、萎缩、缺失。脱发。营养不良性贫血。鳞状细胞癌。

EBD inversa 3p21.31 COL7A1 AR
{Epidermolysis bullosa dystrophica, autosomal recessive, modifier of} 11q22.2 MMP1 AR
Epidermolysis bullosa dystrophica, AD 3p21.31 COL7A1 AD 常染色体显性。同上。
EBD, Bart type

大疱性表皮松解症,先天性局部皮肤缺失,指甲畸形

3p21.31 COL7A1 AD 常染色体显性遗传。指甲营养不良,皮肤营养不良性大疱性表皮松解症,先天性局部皮肤缺失、脆弱。
Epidermolysis bullosa, junctional, Herlitz type 1q25.3 LAMC2 AR 交界型致死型,Herlitz型

常染色体隐性,不能茁壮成长。口腔黏膜病变,牙釉质发育不全,龋齿。无并指。严重的大疱性水泡病变,先天性局部皮肤缺失,口周或口周皮肤不愈合的结痂,萎缩性疤痕,粟粒疹。旺盛的肉芽组织。电镜:皮肤透明层分裂,层粘连蛋白5亚基免疫染色缺失。半桥粒异常,指甲脱落、营养不良。宫内发病,出生时明显的病变,通常婴儿期致命,青少年很少存活。由层粘连蛋白α-3、β-3、γ-2基因突变引起。

Epidermolysis bullosa, junctional, Herlitz type 1q32.2 LAMB3 AR
Epidermolysis bullosa, junctional, Herlitz type 18q11.2 LAMA3 AR
Kindler syndrome 20p12.3 FERMT1 AR 临床类似于皮肤起泡疾病如营养不良型大疱性表皮松解226600先天性 poikilodermas) 和 (Rothmund – Thomson 综合征268400) 。
Epidermolysis bullosa, junctional, with pyloric stenosis 2q31.1 ITGA6 AR 交界性伴幽门梗阻

常染色体隐性,残迹耳,口腔病变,牙釉质发育不全。食管闭锁,幽门闭锁。肾盂肾病,膀胱尿道闭阴,输尿管膀胱交界处狭窄。关节挛缩,交界性皮肤大疱性表皮松解,普遍发疱,某些部位先天性皮肤缺失(再生障碍性角质层炎),皮肤极度脆弱,萎缩性疤痕,粟粒疹。电镜透明层多重分裂,半桥粒可能被破坏。指甲缺如或营养不良。羊水过多。孕期母亲ADP增加。宫内发病,常婴儿期死亡。

Epidermolysis bullosa, junctional, with pyloric atresia 17q25.1 ITGB4 AR
Epidermolysis bullosa simplex with pyloric atresia 8q24.3 PLEC1 AR 单纯性EB合并幽门闭锁。

表型基本同上。

Epidermolysis bullosa, pretibial 3p21.31 COL7A1 AD, AR 常显和常隐遗传均可发生,皮肤大疱性营养不良性表皮松解症(主要发生于胫骨前),严重复发性,青苔状的病灶,角化过度,胫骨有红斑硬化斑块,肥厚性疤痕,痒疹,瘙痒。可出现丘疹样皮损。电镜基底膜下致密层分离,真皮表皮交界处锚定纤维数量减少,锚定纤维营养不良。指甲营养不良。儿童晚期(10岁后) 发病,轻微皮肤创伤会导致水疱,家族内可变性。
Epidermolysis bullosa, lethal acantholytic 6p24.3 DSP AR 常染色体隐性,致死性皮肤棘层松解。耳形突出反螺旋,方形上螺旋,上层螺旋展开,后倾耳。初生牙。部分人心脏增大,心肌收缩力差。黏膜脱落致呼吸道阻塞。继发于表皮松解性包茎,假性合指,末节指骨渐尖。第2-3、3-4和4-5指并指,第五指弯曲。凉鞋足,球状远端指骨,趾间距大。渐进性全身皮肤糜烂、发育不全。组织学皮肤棘层松解,基底上裂。电镜全表皮棘突溶解,角质层桥粒中间丝分离,线粒体肿胀,桥粒数目减少,细胞桥粒发育不全,低塑性桥粒,存在半桥粒,无内密斑块,细胞质中张力丝骨架收缩。指甲不全或缺失。普遍性脱发。新生儿死亡。
Epidermolysis bullosa simplex, Dowling-Meara type 12q13.13 KRT5 AD 常显遗传。生长迟缓,口腔水泡,全身复发性水泡, (发生于轻微身体创伤后) 严重。成簇状水泡,手、肘、脚、膝盖起水泡。出血性水泡,手掌和脚掌角化过度。粟粒疹。萎缩疤痕(较少见)。电镜基底角质层分裂,角蛋白丝在基底表皮细胞中聚集。指甲营养不良、脱落。出生时或婴儿早期发病。婴儿可继发于败血症死亡。疾病在夏季由于炎热加剧。有些病人在夏季或发烧时病情有所改善。随年龄增长而改善。角蛋白5、14基因突变引起。
Epidermolysis bullosa simplex, Dowling-Meara type 17q21.2 KRT14 AD
神经营养性营养不良性大疱性表皮松解

epidermolysis bullosa dystrophica neurotrophica

常染色体隐性,先天性、缓慢进展的感觉性耳聋,儿童晚期或青少年发病。局部创伤性水泡,指甲营养不良,弥漫性皮肤缓慢萎缩,指嵴图案消失。口腔黏膜起泡。
Epidermolysis bullosa simplex, Koebner type 12q13.13 KRT5 AD 常显。口腔起泡,表皮在轻度物理创伤后发生普遍复发性泡疮,没有疤痕。手掌和足底超角化。不常见粟粒疹。电镜基底角质层分裂,基底表皮细胞中没有角蛋白丝聚集。指甲营养不良的(不常见)。出生或早期发病。夏季因热加剧。随着年龄增长改善。角蛋白5、14基因突变引起。
Epidermolysis bullosa simplex, Koebner type 17q21.2 KRT14 AD
Epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy 8q24.3 PLEC1 AR 常隐。身材矮小。体重缓慢增加。点状角膜炎。口腔粘膜起泡。牙釉质发育不全,频繁龋齿。婴儿呼吸窘迫。尿道狭窄。全身水泡,新生儿发病。极少或无疤痕。掌趾角化病。粟粒疹。电镜基底角形成细胞最低部分的泡状平面,略高于半桥粒。半桥粒发育不全。指甲营养不良,头皮瘢痕性脱发。肌营养不良(婴儿期至青年) 发病年龄不等。结缔组织增多引起的退行性改变。贫血,存活率不等(部分新生儿死亡)。
Epidermolysis bullosa pruriginosa

痒疹型大疱性表皮松解症

3p21.31 COL7A1 AD, AR 常显、常隐。大疱性表皮松解,营养不良。

复发性疱疮,皮肤脆弱、糜烂,强烈瘙痒,痒疹,结节样病变。苔藓样病变,肥厚性疤痕。粟粒疹。可出现丘疹样皮损。电镜基底膜下致密层分离,真皮表皮交界处锚定纤维数量减少,锚定纤维营养不良。胶原VII染色减少。指甲营养不良、萎缩。儿童至成年的发病年龄各不相同,轻微的皮肤创伤会导致水疱,水泡和糜烂往往发生在伸肌表面或骨突起上。起泡的频率可能会随着年龄的增长而减少。家族内具有可变性。

Transient bullous of the newborn

新生儿的暂时性大疱

3p21.31 COL7A1 AD, AR 常显,常隐。大疱性表皮松解,营养不良。皮肤脆弱,水泡,粟粒疹。轻度萎缩瘢痕。电镜电镜基底膜下致密层分离,真皮表皮交界处锚定纤维数量减少,锚定纤维营养不良。表皮角质形成细胞内质网内保留COL7A1。真皮-表皮交界处胶原VII染色减少。随着临床解决而锚定纤维恢复正常。指甲营养不良。出生时发病,皮肤损伤在6个月至2岁之间消退,有些病人呈持续性较轻水泡。
Interstitial lung disease, nephrotic syndrome, andepidermolysis bullosa, congenital间质性肺病,肾病综合征,先天性大疱性表皮松解症, 17q21.33 ITGA3 AR 常隐。小头,圆脸,突额,腭退缩,大耳。细眉,稀疏眉、睫。眼距过远,眼裂倾斜。突鼻长鞍。小嘴。肺间质疾病(见所有患者),新生儿呼吸窘迫(见所有患者),复发性呼吸道感染。窄胸,男子女性型乳房。先天性肾病综合征 (见于所有患者),肾功能衰竭,局灶性节段性肾小球硬化,弥漫性间质纤维化,肾小管萎缩、管不成熟。指弯曲、离散。足底深皱。皮肤脆弱,机械操作后的水疱和磨蚀,治疗后残留红斑。组织学上表皮平坦,无皱纹,皮下形成水泡,真皮-表皮交界处的局灶性破坏,在基底膜电子显微镜下可见裂解。电镜基底膜异常,薄层致密,半桥粒之间的不连续。指甲营养不良。轻微创伤后远端甲裂。轻度肌张力减退,神经发育迟缓。哭声尖锐。蛋白尿(见于所有患者),低白蛋白血症,肾小球滤过率降低(见所有患者),呼吸性酸中毒。表型变异,病人因感染并发症在婴儿期死亡。整合素α3基因突变引起。
Epidermolysis bullosa simplex-MP 12q13.13 KRT5 AD 常显,单纯大疱性表皮松解症,骶部起泡,躯干和近端肢体的“斑驳”色素沉着,离散的2 – 5毫米高色素和低色素斑,点状掌跖角化过度(晚发),基底表皮细胞变性,基底细胞层含有团块状角蛋白丝。指甲营养不良,指甲增厚,发病于儿童期起水泡及色素沉着变化,严重程度可能有季节性差异。由角蛋白-5基因突变引起。
Epidermolysis bullosa simplex, recessive 1 12q13.13 KRT5 AR 常隐,口腔起泡,单纯大疱性表皮松解,广泛或局部的复发性起泡,基底角质形成细胞内的分裂,萎缩性瘢痕(不太常见)。指甲起皱,增厚。出生时或儿童早期发病,严重性具有可变性。杂合子不受影响。起泡倾向于随着年龄的增长而改善。夏季因热加重。由角蛋白5、14基因突变引起。
Epidermolysis bullosa simplex, recessive 1 17q21.2 KRT14 AR
大疱性表皮松解症,缺乏半乳糖羟乙基葡萄糖基转移酶

Epidermolysis bullosa with deficiency of galactosylhydroxylysyl glucosyltransferase

AD 常染色体显性,半乳糖羟乙基葡萄糖基转移酶缺乏,皮肤发病早,无瘢痕性大疱性表皮松解。
大疱性表皮松解症,起病晚,局部交界,智力低下Epidermolysis bullosa,late-onset localized junctional with mental retardation -AR 常隐,晶状体半脱位,精神发育迟滞。短面中部,短人中,凸颌,上唇淡朱砂色边缘。前腿局部大疱性表皮松解。腭裂,脚指甲营养不良。牙珐琅缺陷。晚发性。
Epidermolysis bullosa simplex, autosomal recessive 2 6p12.1 DST AR 常隐,轻微起泡(主要发生在脚踝和脚上,对创伤有反应),萎缩性疤痕。BPAG1-e(大疱性类天疱疮抗原DST)免疫染色下降。电镜半固态小体内斑块形成较差,角蛋白丝与外半边体斑块之间亮区。指甲营养不良(1例)。儿童期发病,水泡在夏天可能会恶化。
大疱性营养不良,遗传性黄斑型

Bullosa dystrophy hereditary macular type

XL X连锁,全头秃,头小,侏儒症,精神发育迟滞,皮肤无明显外伤,色素沉着过度,或脱色,手足发绀,指甲异常。早期致命。手指变细。
Epidermolysis bullosa simplex, Ogna type 8q24.3 PLEC1 AD 常显,全身瘀伤倾向,皮肤脆弱,无疤痕起泡,手上有小的出血性水疱。电镜源自半桥粒以上基底细胞的水泡,角蛋白丝插入半桥粒受损,半桥粒细胞内附着板异常。大趾甲增厚(偶尔)。
Epidermolysis bullosa simplex-MCR 12q13.13 KRT5 Gu et al. (2003)描述了一种比Dowling-Meara表型 (131760)更为温和的单纯大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa simplex),但涉及一种不寻常的迁移性环状红斑,红斑影响的区域有多个囊泡。病变从出生开始主要出现在手、脚和腿上,但没有出现指甲、眼上皮和粘膜,愈合后出现棕色色素沉着,但没有瘢痕。电镜检查结果与在Dowling-Meara型EBS中观察到的结果不同,没有发现张力丝团块的证据。
Epidermolysis bullosa, nonspecific, autosomal recessive 11q22.3 EXPH5 AR 常隐,皮肤脆弱,间歇性起泡,残留轻微萎缩疤痕,炎症后残留中度色素沉着,在躯干和近肢轻度弥漫性色素沉积性皮肤斑驳。轻度棘皮症和角化过度,真皮-表皮交界处不规则的皱折或锯齿状外观。电镜下表皮基底膜角化细胞破坏,聚合中间丝,核周小泡数量增加,囊泡聚集在质膜附近。皮肤损伤主要是由创伤引起的,但偶尔会自发出现。
浅表单纯大疱性表皮松解症 Epidermolysis bullosa simplex superficialis;EBSS

 

  Fine et al. (1989) 报道了一个大的5代亲缘关系,其中几个成员患有与常染色体显性大疱性单纯表皮松解症(EBS)一致的疾病。临床特征包括水泡、milia、萎缩瘢痕、指甲营养不良、口腔和结膜受累。没有连续的、自发的去角质、红斑、瘙痒、色素沉着或明显的季节性变化的症状,区别于常染色体隐性剥脱皮肤综合征 (270300)。皮肤活检的免疫荧光图谱显示,角质层下方有大小不一的裂隙。两名患者在表皮下三分之一处出现较小的局灶性裂口。在所有受影响的个体中,没有发现亚板层致密裂解,也没有发现使用抗VII型抗体LH 7:2的VII型胶原染色有任何减少。透射电镜检查未见下表皮及基底膜异常。来自一个不相关家庭的单个先证者也有类似的发现。 Fine et al. (1989) 提出了“表浅性大疱表皮松解症”(EBSS)来描述这种疾病。
Nephropathy with pretibial epidermolysis bullosaand deafness肾病合并胫骨前表皮松解性大疱性耳聋 11p15.5 CD151 Kagan et al. (1988) 描述了两个与遗传性肾炎、大疱性表皮松解症和小地中海贫血有明显独特关联的同胞。这些兄弟姐妹是一个19岁的男孩和他17岁的妹妹(来自一个“东方犹太”家庭)。他们分别接受了5年的血液透析和1年的连续腹膜透析。两例均表现为腿部多发复发性感染水疱,随后出现萎缩、甲营养不良、双侧泪道狭窄、感音神经性耳聋、肾病范围的蛋白尿和小地中海贫血。
Epidermolysis bullosa simplex, generalized, with scarring and hair loss单纯性大疱性表皮松解症,全面性,伴有瘢痕和脱发 3q27.1 KLHL24 AD 常显,口腔黏膜轻度起泡,出生时的皮肤剥脱区域(四肢、腹部),儿童期机械应力部位起泡,轻度全身瘙痒,皮肤缺损愈合,色素沉着不足,轻度萎缩。色素沉着疤痕(某些患者),萎缩区域的旋转模式(某些患者),弥漫性掌跖角化病(成年)。-基底角质形成细胞的皮肤分裂,基底角蛋白细胞中角蛋白的减少。电镜半桥粒以上表皮内裂,基底角质形成细胞分裂和细胞溶解,基底角质形成细胞中间丝的断裂,基质角质形成细胞中间丝密度降低。脚趾甲脆弱、营养不良并随年龄增长而变厚。头皮进行性弥漫性脱发,体毛稀疏(成年时)。滤泡性萎缩性皮疹(成年)。新生儿死亡可由广泛的皮肤剥蚀和继发感染引起。皮肤脆弱性随年龄增长而改善。
大疱性表皮松解合并膈肌疝Epidermolysis bullosa with diaphragm matic hernia 常隐,新生儿死亡。先天性膈疝,皮肤起泡,表皮松解。
?Epidermolysis bullosa simplex with nail dystrophy

?甲营养不良合并大疱性表皮松解症

8q24.3 PLEC1 AR 常隐,皮肤起泡,足底角化过度,起泡皮肤疤痕,色素沉着过多,水泡区角化过度丘疹。水泡基底角蛋白染色的细颗粒衬里,基底细胞表皮内分裂非常低。电镜发育不全的半桥粒,表皮内假连接分裂。指甲营养不良。儿童期发病,青春期加重。

 

buy soma no rx needed 其他皮肤色素异常相关疾病还包括:

掌跖角化症(palmoplantarkeratoderma,PPK),先天性厚甲综合征(pachyonychia congenita syndrome),汗孔角化症(porokeratosis),先天性角化不良(dyskeratosis congenita,DKC),红斑角化症(Erythema keratosis),红斑肢痛症(erythromelalgia),逆向性痤疮(inversaacneai),遗传性对称性色素异常症(dyschromatosis symmetrical hereditaria),斑驳病(piebaldism),Marie-Unna遗传性少毛症(Marie-unna hereditary hypotrichosis),遗传性羊毛状发(Hereditary wool hair),毛发上皮瘤(trichoepithelioma)等均有皮肤色素改变表型时,由于篇幅所限,不再具体列出。

 

(四)黑棘皮征

黑棘皮征(Acanthosis nigricans)是指色素沉着呈现灰褐色或黑色,增厚如鸡冠样皮嵴、或粗糙呈疣状和小乳头状增生,触之似天鹅绒状,不同程度的角化过度等为特点的皮肤异常改变(见图18-14)。多发于(neck, axilla, groin, periorbital region, perioral region) 颈部、腋部、腹股沟、外阴、大腿内侧、肛周、脐窝、肘窝、腘窝、乳晕及足、口周,眼睑和鼻前庭等处,病理示表皮角化亢进,乳头瘤样增生,基层色素增加,为遗传性疾病表型之一,并与高胰岛素血症和胰岛素抵抗等获得性内分泌疾病等因素有关,可伴随垂体、肾上腺和卵巢肿瘤发生。黑棘皮征表型相关的遗传性疾病见下表1-3。

http://www.bigleaguekickball.com/about/ Cheap Soma no prescription next day delivery 黑棘皮征在临床高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损,以及糖尿病伴高胰岛素血症患者的颈部,腋下,腹股沟及外阴等部分较为明显。

我国糖尿病患者众多,实际患病人数或亚临床人群远远超越目前统计数字。在多囊卵巢综合征体重超标者中,可能提前20~30年发生糖尿病。比父母发病更早。糖耐量受损普遍存在。这些女性孕后一般均为妊娠期糖尿病,对母胎均造成严重危害。

黑棘皮征主要出现于典型高胰岛素血症胰岛素拒抗人群,与之关联的另一表型“颈纹”也是糖尿病进展的表型之一。这在我们临床上经常遇到。我们将“体重超标”,“痤疮”,“颈纹”,黑棘皮征等称为糖尿病人群的关联表型。

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表1-3黑棘皮征表型相关疾病

相关疾病 染色体位置 遗传方式 致病基因 主要临床表型特征
先天性脂肪营养不良1型 9q34.3 AR AGPAT2 脂肪组织明显缺乏,胰岛素抵抗严重,高甘油三酯血症,肝脂肪变性,糖尿病早发。色素沉着过度,尤其腋下,不同程度的黑棘皮征。
先天性脂肪营养不良2型 11q12.3 AR BSCL2
?先天全身性脂肪营养不良3型 7q31.2 CAV1
先天性脂肪营养不良4型 17q21.2 AR CAVIN1
Costello综合征 11p15.5 IC, AD HRAS 生长迟缓,骨龄延迟。智力低下,吸吮差;肌张力低;癫痫发作;大头;面容粗陋;耳位低垂厚;内眦赘皮;睑裂下斜;斜视;大嘴唇厚;巨舌;牙龈增生;塌鼻梁;球根状短鼻;颊丰满。指甲薄而深陷;皮肤松弛;浓眉;头发稀疏卷曲;足纹、掌纹深;掌和足底角化过度。跟腱紧张;手指过伸;走路姿势异常。肺动脉瓣狭窄,室间隔缺损,房间隔缺损;心室内膜增厚,肥大性心肌病和心律失常。口腔、鼻腔及肛门区域的乳头状瘤;声音嘶哑;肥大性心肌病;腹股沟疝;脑萎缩。
Beare-Stevenson螺旋皮肤综合征 10q26.13 AD FGFR2 皮肤螺旋波纹状,分布广泛,头皮、额头、面部、耳前区、颈部、躯干、手和脚。颅缝早闭,耳部缺损,黑棘皮征,肛门畸形,脐突出。
SADDAN 4p16.3 AD FGFR3 严重发育迟缓和黑棘皮病(SADDAN)。
Crouzon综合征合并黑棘皮病 4p16.3 AD FGFR3 Crouzon综合征合并黑棘皮病。
Crouzon综合征 AD 10q26.13 FGFR2 颅缝早闭,器官距离过远,突眼和外斜视,鹦鹉喙,上唇短小,上颌骨发育不良和相对下颌前突。
Muenke综合征/FGFR3相关的冠状缝早闭综合征 AD 4p16.3 FGFR3 单侧或双侧冠状缝早闭,中侧面发育不全和发育迟缓,眼睑下垂,眼距宽。短指,第5指并指,顶针样中节指骨,锥形骨骺,腕骨/跗骨融合。上睑下垂,耳聋,智力缺陷。
Cowden综合征1型(Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征) AD 10q23.31 PTEN 脑室正常的巨头畸形,结肠息肉,阴茎色素改变。出生超重,肌张力减退,错构瘤如血管瘤、混合瘤等多在皮下。肌肉病变,包裹性或弥漫性浸润性皮肤血管脂肪瘤。
下颌末端发育不良 AR 1q22 LMNA 发育迟缓,头皮静脉突出,鼻鸟嘴样,鼻翼发育不全,面骨发育不良,眼突出,下颌骨发育不全,张口困难。短缩窄手指,远端指(趾)骨发育不良。皮肤薄、斑点、色素过度沉着,脂肪在躯干、面颊、颏下及枕骨部堆积;牙齿早脱。Wormian骨,锁骨发育不全,肢端骨质溶解,钟状胸。
致死性骨发育不良

Thanatophoric dysplasia, type I

Thanatophoric dysplasia, type II

AD 4p16.3 FGFR3 I型:侏儒症,致死性肢端发育不全。幸存者严重缺乏生长能力。额部隆起。巨头,小脸。呼吸衰竭,窄胸。宽杯状肋骨软骨接头,肩胛小形态异常,小助排。枕大孔小,很少有三叶草头骨。严重扁平椎。髂骨短小,骶髂小切口。四肢明显短而弓长骨,“法国电话听筒股骨”,呈喇叭形和不规则形的干骺端。颞叶异位,脑积水。幸存者严重智力迟钝和低张力。产前胎儿活动减少,羊水过多。大多数婴儿出生后不久即死亡。

II型

侏儒,致死性肢端纤细。三叶草叶头,小脸,呼吸衰竭。窄胸。宽杯状肋骨软骨接头,小而畸形肩胛骨。小肋排。严重三叶草头骨(Kleeblattschaedel)。枕大孔小。扁平椎。短小髂骨,骶髂小切口。直股骨,呈喇叭形和不规则形的干骺端。指过短。产前胎儿活动减少,羊水过多。大多数婴儿出生后不久即死亡。

注:相关疾病根据目前已报告的文献检索归纳,仅列出了相关疾病主要表型以及拇指和/或脚趾宽特征表型。遗传方式:AD:常染色体显性;AR:常染色体隐性;IC:孤立事件。

 

(五)牛奶咖啡斑

牛奶咖啡斑(cafe-au-lait spots )是指色素沉着,类似咖啡与牛奶混合后颜色的较常见皮肤改变,色泽自浅褐色、棕褐色至暗褐色,每片颜色相同且均匀,深浅少受日晒的影响,大小自数毫米至数十厘米,边界清晰,表面皮肤质地正常(图18-15)。牛奶咖啡斑是多种遗传病的表型之一,见于Silverl-Russel综合征、共济失调性毛细血管扩张综合征、脑颅皮肤脂肪瘤病、神经纤维瘤病、McCune-Albright综合征、结节性硬化症等多种疾病。牛奶咖啡斑表型相关疾病见下表1-4。

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表1-4 牛奶咖啡斑相关疾病

相关疾病 染色体位置 遗传方式 致病基因 主要临床表型特征
Silver-Russell 综合征 7p11.2 IC H19

IGF2

子宫内发育迟缓、产后发育不良、颅面部特征如三角形、前额宽,相对大头,口角下垂,婴儿期巩膜呈淡蓝色,小颌。身体不对称,翼状肩胛骨,第5指短小或向内弯曲。婴儿多汗,幼童期易空腹低血糖。
脑颅皮肤脂肪过多病 8p11.23 SMo FGFR1 发育迟滞、智力低下、癫痫发作、痉挛状态。单侧脑室穿通性囊肿,伴大脑半球皮质萎缩及钙化;脑室扩张;大脑板层结构缺损;脑回小;脑脊膜脂肪瘤。秃发,病损处头皮单侧无毛的脂肪组织痣;颅面不对称、脂肪瘤区域皮肤发育不全;牛奶咖啡斑;脑缺损同侧的面部真皮层脂肪瘤;眼周区纤维瘤丘疹。上睑边缘结缔组织性硬蒂赘生物,单侧眼球脂质皮样囊肿。
共济失调性毛细血管扩张综合征 11q22.3 AR ATM 生长发育缺陷,进行性共济失调及中枢神经系统功能退化,尤其是小脑。球结膜毛细血管扩张,以后出现在鼻梁、耳廓和其他部位。粘膜炎症,常见呼吸道感染和支气管扩张。胞免疫缺陷伴胸腺发育不良,扁桃体和腺样淋巴组织发育不良,淋巴细胞减少,血清和分泌型IgA、IgE降低或缺如,出现低分子量IgM。
Noonan 综合征 6型 1p13.2 AD NRAS 具有Noonan综合征一般临床特征外,还有听力低下,矮身,蹼颈,卷发,低位耳,胸部畸形,肌张力低,隐睾。或语迟滞,或边缘性智力低下。可伴先天性心脏病(肥厚型心肌病和肺心病)。其他特征如黑斑或咖啡斑、近视和角化过度。部分生长激素缺乏。
Bloom综合征 15q26.1 AR RECQL3 身材矮小,颜骨发育不良,产前和产后发育不足;阳光敏感、毛细血管扩张性红斑,皮肤低色素和色素过高;易患恶性肿瘤,染色体不稳定。
Proteus综合征 14q32.33 somatic AKT1 骨骼偏身肥大,巨头。皮下组织增厚;表皮扁平痣;脂肪瘤;局部性脂肪缺如;胸腔和上腹部静脉、毛细血管和淋巴管的血管畸形。 颅骨肥厚,膝关节成角缺陷,脊柱侧凸/后凸,髋关节脱位,拇趾及足外翻畸形,指(趾)弯曲,椎骨发育异常,肋骨和肩胛骨粗糙。巨指(趾);足跖面或手部结缔组织痣。
Cowden综合征1型(Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征) 10q23.31 AD PTEN 脑室正常的巨头畸形,结肠息肉,阴茎色素改变。出生超重,肌张力减退,错构瘤如血管瘤、混合瘤等多在皮下。肌肉病变,包裹性或弥漫性浸润性皮肤血管脂肪瘤。
LEOPARD综合征/多发性色素斑综合征 12q24.13

3p25.2

7q34

AD

AD

AD

PTPN11

RAF1

BRAF

多发性着色斑,雀斑,颈躯部牛奶咖啡斑,肺动脉狭窄,眼距宽,耳聋。肥厚型梗阻性心肌病,肺和/或主动脉瓣儿狭窄,束支阻滞。耳位低,神经性耳聋。身材矮小,生长迟缓。短颈,腭裂,颈翼状胬肉。小阴茎,隐睾,尿道下裂,卵巢发育不全,单侧肾缺如,隐性脊柱裂,足外翻,
肢端骨发育不全(Acrodysostosis) 17q24.2

5q11.2-q12.1

AD

AD

PRKAR1A

PDE4D

短手末端骨发育不全,小鼻,智力缺陷。生长不足,身材短。常智力缺陷、听力缺损。短头,塌鼻梁,小宽朝天鼻, 嘴常不闭合,上颌骨发育不良并下颌前突,下颌角增大。 四肢短,肱骨、桡、尺骨远侧慢性变形,手和脚的骨骺过早融合成锥形骨骺,手宽而短,手被皮肤皱褶,拇趾巨大。腰椎椎弓根尾部加宽、小椎体萎缩、椎管狭窄和脊柱侧凸;骨龄提前。
Alagille综合征 1p12

20p12.2

AD

AD

NOTCH2

JAG1

缺乏肝内小叶间胆管,胆汁慢性瘀积,血胆固醇过多。发育迟缓。睛深陷,额宽,鼻长直尖扁平,下腭突出。眼角膜后胚胎环(Schwalbe线突出),Axenfeld异常。右心缺陷或肺循环缺陷,外周肺动脉狭窄或伴复杂心血管畸形。蝶状椎弓,半椎体,隐性脊柱裂;肋骨畸形。
Johanson-Blizzard综合征 15q15.2 AR UBR1 生长发育不良,智力发育迟缓,异常面容,其他特征包括甲状腺功能减退、感音神经性听力丧失、肛门闭塞和胰腺外分泌不足,男性患者表现有尿道下裂、隐睾和小阴茎
Adams-Oliver综合征 3q13.32-q13.33

19p13.2

4p15.2

3p14.1

9q34.3

15q15.1

AD

AR

AD

AR

AD

AD

ARHGAP31

DOCK6

RBPJ

EOGT

NOTCH1

DLL4

后顶骨区皮肤先天性发育不良,或伴该处皮下骨缺损;顶骨区可见单发或多发、圆形或椭圆的无发区,后部头皮可见弯曲静脉。手足为不同程度的肢体远端截断畸形,涉及小腿足、手、指、趾或远端指(趾)骨,短指,小趾甲;大理石样皮肤。
McCune-Albright综合征 20q13.32 GNAS McCune-Albright综合征患者中激活或获得功能的GNAS1突变呈镶嵌状态,这是由于在发育早期出现的后合子体细胞突变造成的,该突变在不同受影响的组织内产生单克隆突变细胞群。大多数激活突变的非镶嵌状态可能对胚胎是致命的。。该病的临床特征是典型的三重症:多骨纤维性发育不良(POFD),牛奶咖啡斑皮肤色素沉着和周围性早熟。然而,此病在临床上是异质的,可以包括各种其他内分泌异常,如甲状腺毒症、垂体巨人症和库欣综合征 (219080)。骨骼多发性纤维性结构不良,一般为单侧,常累及长骨和骨盆;也可能累及颅骨、面骨(引起面部不对称)、肋骨,偶尔累及脊柱;由此导致骨骼变形和(或)骨厚度增加。皮肤不规则的棕色色素沉着,常见于骶骨、臀部、上部脊柱上的皮肤;50%的患者为单侧发病;色素沉着变化的特征常常随Blaschko线而改变。性早熟,甲状腺功能亢进,甲状旁腺功能亢进,(脑下)垂体腺瘤分泌生长激素,肢端肥大症,Cushing综合征,高催乳素血症,促激素浓度正常或减少。
神经纤维瘤病,

Neurofibromatosis, type 1

17q11.2 AD NF1 皮肤在青春期前即出现6个或以上,最大直径超过5mm的牛奶咖啡斑;青春期开始后,牛奶咖啡斑最大直径可超过15mm;90%的患者在7岁之前出现腹股沟或腋窝处的雀斑;99%的患者在1岁以前出现6个或以上直径在5mm以上的斑。神经纤维瘤(一种良性异质性的周围神经鞘瘤),通常为散在的皮肤肿块,局限于表皮或皮下生长;哑铃形椎孔内肿瘤或分散的丛状的神经纤维瘤。70%的患者在10岁即出现Lisch结节或色素虹膜错构瘤;巨头畸形,轻度身材矮小,60%的患者在脑的核磁共振成像T2加权像中表现为无法确认的高密度信号亮点,平均智商为88。偶见肿瘤包括视神经胶质瘤(发病率为1.5%~1.7%,发病年龄平均为4.9岁),其他肿瘤包括星形细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤以及神经纤维瘤,大约20%的患者有癫痫发作或脑电图异常;2%~5%的患者出现智力缺陷,其中50%的人可伴有学习障碍、多动以及语言障碍;脑血管萎缩,头痛,脑积水。脊柱侧凸,漏斗胸,小腿呈弓形、发育不良,出生时即有假关节,骨损伤伴有局限性骨硬化、肋骨融合、脊柱裂、髌骨缺失,桡骨、尺骨脱位,骨骼局限性增生、椎体呈扇贝形,椎弓根变形;蝶骨冀发育不良。皮肤痣,脂肪瘤,血管瘤。肾脏、胃、心脏、舌、膀胱部位的神经纤维瘤。并指(趾),青光眼,上睑下垂,角膜混浊,潜在性虹膜恶性黑色素瘤,恶性周围神经鞘瘤,性早熟,疣状痣,嗜铬细胞瘤,肺动脉狭窄,内膜、基质血管过度增生,高血压。
Neurofibromatosis, type 2 22q12.2 AD NF2
Neurofibromatosis-Noonan syndrome 17q11.2 AD NF1
结节性硬化症(图1-10)

Tuberous sclerosis-1

9q34.13 AD TSC1 脑皮质和白质出现神经胶质瘤-血管瘤。导致癫痫发作(93%)、智力低下(62%)、行动障碍或自闭症;放射学显示颅内矿化者占51%,多见于基底神经节和脑室周围区。然而,在早期的临床病例中,脑室周围区损害是持续存在的。视网膜或视神经错构瘤占53%,其中50%为双侧发生。83%有纤维血管瘤病损,颜色可从肉色、粉色、黄色到棕色。多发生于鼻唇沟、颊部等部位。自斑可分为三型:“拇指纹”样斑;披针状卵圆形斑(一端圆钝,另一端尖)或称为“桉树叶”形斑,以及“分叶状”斑(1~3mm的微小斑));牛奶咖啡斑;纤维瘤状斑块和结节。66%指(趾)骨及其他部位出现囊变区,放射学显示骨膜增厚区有硬化样改变。肾脏45%~81%的患者出现血管肌脂瘤,通常为良性多发,肾小管管状扩张伴囊性变,肾小管细胞增生。牙釉质坑状缺损,前磨牙表面尤为明显。偶见其他错构瘤包括纤维瘤(多累及牙限和甲下),脂肪瘤,血管瘤,痣,鲨革斑(鸡皮疙瘩样),心脏横纹肌瘤,心脏血管瘤,肺囊性变,肝和胰腺错构瘤,视网膜细胞瘤,直肠息肉错构瘤,甲状腺功能低下,甲状腺腺癌,性早熟,星形细胞瘤,淋巴水肿,高血压。

注:相关疾病根据目前已报告的文献检索归纳,仅列出了相关疾病主要表型以及拇指和/或脚趾宽特征表型。遗传方式:AD:常染色体显性;AR:常染色体隐性;SMo:体细胞嵌合;*IC:孤立事件。

 

Watson 综合征(Multiple cafe-au-lait spots ,多重牛奶咖啡斑),Alagille综合征,Johanson-Blizzard综合征等,并见有先天性肾脏及泌尿道异常表型。Adams-Oliver综合征可有阴道闭锁表型。McCune-Albright综合征(Large cafe au lait spots with irregular margins,边缘不规大牛奶咖啡斑),有内分泌异常表现。Multiplecafe-au-laitspots(多重牛奶咖啡斑)是多发性神经纤维瘤病的表型诊断特征之一。还结节性硬化症最常见牛奶咖啡班,可并神经系统与肌肉系统表型。

本文表型描述参考OMIM表型记录,以及傅松滨老师主译的Kenneth Lyons Jones著作SMITH 人类先天性畸形图谱-分类、判定标准与遗传咨询等。

 

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