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22q11.2缺失伴随CDC45半合子突变导致一种新的隐性遗传病

22q11.2微缺失是人类最常见的一种微缺失,每1000个胎儿就有一个携带这样的缺失,一般不是遗传自父母,而是非等位基因同源重组导致的新发变异,大小约为3M(3百万个碱基),这种缺失导致的临床表现在每个人身上差异很大,相关主要表现包括先天性心脏病、腭裂异常、免疫缺陷、甲状旁腺机能减退、胃肠道异常,其他表现还有发育迟缓、认知障碍、精神异常等,但是以上这些异常表现不是在每个人身上都出现,每个患者的严重程度也不一样。

有一部分22q11.2微缺失患者除了以上异常表现外还有一些特殊的“非典型”表现,这些非典型表现主要是颅缝早闭、先天性隔疝、肛门畸形和气道异常。之前就有种说法:对于22q11.2微缺失的患者,这么多样的临床表型会不会另一条染色体在相同区域发生了点突变或indel,从而组成非常规的隐性遗传模式(即一条染色体为缺失,另一条染色体为点突变/indel)。你别说这还真不是空穴来风,之前已经证明了22q11.2微缺失患者结合SNAP29半合子突变可以导致CEDNIK综合征,结合GP1BB半合子突变可以导致Bernard–Soulier综合征,

位于22q11.2区域的一个新基因CDC45被发现可导致Meier–Gorlin综合征和颅缝早闭,Meier–Gorlin综合征是常染色体隐性疾病,主要表现是身材矮小、小耳畸形、髌骨发育不全,有没有看到他们都有颅缝早闭这个表型?拍拍你的脑袋想一想:携带22q11.2微缺失并且有颅缝早闭表型的患者会不会在CDC45基因存在另一个突变?你看这就是一个很好的研究课题,可惜晚了一步别人文章已经发表了。

我们就好好复盘一下,看看人家是怎么设计研究的。

首先作者从22q11.2微缺失患者样本库中挑选了那些具有CDC45突变相似表型的患者,然后通过朋友关系收集了之前文献报道有类似表型的患者,感叹一下作者的朋友圈真强大,顺便劝告一下本文的读者们,单打独立的时代一去不复返了,相互资源共享合作才能发大文章。总之作者收集到了15例可疑患者,另外整了133例没有非典型表型的22q11.2微缺失患者作为对照。

实验方法嘛,主要是全外显子测序、CDC45靶向二代测序、一代测序。分析更简单,就是看CDC45基因上有没有罕见的突变。

结果是15例可疑患者中5例患者在CDC45基因上发现罕见的位点,而133例对照中一个也没有,结果很理想!

 

有两个患者携带同一个位点,共4个位点,有点尴尬的是有一个位点位于3端UTR区,不是很确定其致病性。

 

其实内容真的不多,下面就到讨论了。

在5例阳性患者中只有3位有颅缝早闭,其他2位的表型也是非典型的,包括肠道异常、上肢异常、身材矮小和颅面异常。在4个位点中有2个位点在gnomad数据库中分别有25个和2个纯合的个体,从ACMG指南上看这属于良性的证据,作者认为这可能是因为缺失导致剂量效果更大,而点突变虽然也有害但是影响不是很大,就像复旦大学张锋教授发现的TBX6与脊柱侧弯。

总之,本文的研究支持CDC45作为颅缝早闭的致病基因,并为在22q11.2缺失患者中观察到的非典型表型提供遗传解释。 重要的是,当22q11.2缺失患者表现有颅缝早闭,肛门直肠异常/肠旋转异常,身材矮小,上肢异常,唇腭裂等,应该考虑CDC45基因上的致病变异。此外,观察结果再次证明了对22q11缺失和非典型特征患者中剩余等位基因进行测序的价值。

本文来自微信公众号:基因检测与解读